小胞体ストレス促進を利用した進行性腎癌治療

• 研究課題/領域番号: 21791533
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 稲元 輝生 大阪医科大学, 医学部, 助教 (20330087)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: sunitinib / IL-2 / 腎癌 / 生存 / 転移

研究概要

さまざまな細胞内外のストレスを検証してきた過程で細胞の増殖シグナルであるEGFRシグナルの装飾や細胞内での転写因子などの分子に注目した。細胞増殖シグナルをブロックするストレス; EGFRは尿路上皮癌の治療において有用なターゲットであることは論を待たない。しかしながら臨床の場での有効性は少数の患者に限られる。我々はEGFRに対する特異抗体C225の効果を規定するマーカーを検索することとした。11の膀胱癌細胞株をC225で処理し[3H]チミジン取り込みアッセイでその効果を判定した。またEGFRの発現状況をタンパク質レベルではウエスタンブロットで、遺伝子のコピー数を判定する目的でFISH法を用いた。さらに各々の細胞株のmRNAを用いてマウクロアレイを行ない、C225の感受性を予測する因子を検索した。その結果HER4、Eカドヘリン、Hカテニンの発現上昇、PDGFRの発現低下がC225の効果を予測する因子であることが判明した。更に、EカドヘリンのノックダウンをC225抵抗性細胞で行なうとC225感受性が開腹する現象が観察された。これらの結果はEカドヘリン、HカテニンなどのEMTマーカーがC225の感受性を制御する事実を示唆している。転写機能調節を介したストレス; Bacillus Calmette-Guerin(BCG)は免疫反応を通して表在性の膀胱癌に対する抗腫瘍効果を来たすとされている。マウスのT-リンパ球、helper T-細胞、natural killer T-細胞を欠損させるとBCGを介した抗腫瘍効果が減弱することが知られている。Peroxisome oliferator-activated receptor(PPAR)は脂肪代謝、細胞増殖などを支配する転写因子である。PPARが膀胱癌の患者サンプル中に高発現している上、variant PPAR alleleがBCG治療にナイーブな患者集団の腫瘍の再発に影響することが認められる。更にPPARのアゴニストはnatural killer T-細胞を活性化する。従ってBCGによる治療レジメンにPPARのアゴニストを加えることで潜在的な抗腫瘍効果を促進させる可能性がある。これらの細胞内外のストレス応答を介したシグナル調節によって進行性泌尿器癌の治療応用が可能となるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Sorafenib increases endoplasmic reticulum (ER) stress in concert with vorinostat (2011)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 12 ページ: 12-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor heterodimerization : a new mechanism for platelet-derived growth factor induced resistance to anti-epidermal growth factor receptor the rapy for bladder cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Black PC, Brown GA, Dinney CP, Kassouf W, Inamoto T, Arora A, Gallagher D, Munsell MF, Bar-Eli M, McConkey DJ, Adam L
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 693-700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic mislocalization of the orphan nuclear receptor Nurr1 is a prognostic factor in bladder cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Czerniak BA, Dinney CP, Kamat AM
  • 雑誌名: Cancer 巻: 15, 116(2) 号: 2 ページ: 340-346
  • DOI: 10.1002/cncr.24737
• [雑誌論文] Curcumin potentiates the antitumor effects of gemcitabine in an orthotopic model of human bladder cancer through suppression of proliferative and angiogenic biomarkers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tharakan ST, Inamoto T, Sung B, Aggarwal BB, Kamat AM.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 79 ページ: 218-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic mislocalization of the orphan nuclear receptor Nurrl is a prognostic factor in bladder cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Czerniak BA,Dinney CP, Kamat AM.
  • 雑誌名: Cancer. 巻: 116 ページ: 340-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Minimum-incision Endoscopic Radical Prostatectomy in Initial 50 Patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada S, Azuma H, Inamoto T, Katsuoka Y.
  • 雑誌名: Asian J Surg. 巻: 33 ページ: 181-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin potentiates the antitumor effects of gemcitabine in an orthotopic model of human bladder cancer through suppression of proliferative and angiogenic biomarkers (2009)
  • 著者名/発表者名: Tharakan ST, Inamoto T, Sung B, Aggarwal BB, Kamat AM
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 79 号: 2 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2009.08.007
• [雑誌論文] Conversion of prostate cancer from hormone independency to dependency due to AMACR inhibition : involvement of increased AR expression and decreased IGF1 expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahara K, Azuma H, Sakamoto T, Kiyama S, Inamoto T, Ibuki N, Nishida T, Nomi H, Ubai T, Segawa N, Katsuoka Y
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 29(7) ページ: 2497-505
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/content/29/7/2497.long
• [雑誌論文] Gemicitabine resistence and mesenchymal phenotype (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Katsuoka Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 16(5) 号: 5 ページ: 1435-1436
  • DOI: 10.1245/s10434-008-0309-0
• [雑誌論文] Friend or foe? Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in human bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Shah JB, Kamat AM
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 27(6) ページ: 585-691
• [雑誌論文] Friend or foe? Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in human bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Shah JB, Kamat AM.
  • 雑誌名: Urol Oncol. 6 ページ: 585-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemicitabine resistence and mesenchymal phenotype (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Katsuoka Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 5 ページ: 1435-6
• [雑誌論文] Extracorporeal shock wave lithotripsy as a first-line therapy for ureteral calculi with impaired renal function due to hydronephrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Katsuoka Y.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 7 ページ: 1674-1674
• [雑誌論文] Conversion of prostate cancer from hormone independency to dependency due to AMACR inhibition : involvement of increased AR expression and decreased IGF1 expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahara K, Azuma H, Sakamoto T, Kiyama S, Inamoto T, Ibuki N, Nishida T, Nomi H, Ubai T, Segawa N, Katsuoka Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 7 ページ: 2497-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin potentiates the antitumor effects of gemcitabine in an orthotopic model of human bladder cancer through suppression of proliferative and angiogenic biomarkers (2009)
  • 著者名/発表者名: Tharakan ST, Inamoto T, Sung B, Aggarwal BB, Kamat AM.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 2 ページ: 218-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic mislocalization of the orphan nuclear receptor Nurr1 is a prognostic factor in bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Czerniak BA, Dinney CP, Kamat AM.
  • 雑誌名: Cancer 2 ページ: 340-6
  • 査読あり
• [学会発表] 第99回日泌総会フロンティア企画;癌細胞自体の転写調節を撹乱させる抗癌治療「神経成長因子IB刺激治療」の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生
  • 学会等名: 第99日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-04-24
• [学会発表] 新旧のMotzer分類を用いた腎癌の予後予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生、小村和正、東治人、勝岡洋治
  • 学会等名: 第60回 日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: 名古屋マリオットアソシアホテル(名古屋)
  • 年月日: 2010-11-30
• [学会発表] 限局性前立腺癌に対するHIFU治療後の生化学的再発に対するホルモン療法の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生, 藤末裕, 小村和正, 増田裕, 和辻利一, 東治人, 勝岡洋治
  • 学会等名: 第60回 日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: 名古屋マリオットアソシアホテル(名古屋)
  • 年月日: 2010-11-30
• [学会発表] 高リスク群の限局性前立腺癌に対する腹腔鏡手術前ホルモン療法の意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生, 伊夫貴直和, 小山耕平, 水谷陽一, 右梅貴信, 東治人, 勝岡洋治
  • 学会等名: 第24回日本Endourology・ESWL学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] Cytoplasmic mislocalization of the orphan nuclear receptor is a prognostic factor in bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Kotake Y, Ubai T, Watanabe M, Katsuoka Y
  • 学会等名: Societe Internationale d' Urologie
  • 発表場所: シャンハイ(中国)
  • 年月日: 2009-11-04
• [学会発表] Gamma-aminobutyric acid modulates invasive property in renal cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Dinney CP, Czerniak B, Kamat AM
  • 学会等名: Societe Internationale d' Urologie
  • 発表場所: Shanghai, Chinaシャンハイ(中国)
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] Transforming Growth Factor-beta Regulates Neuroendocrine Like Transdifferentiation of Human Prostate (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Ibuki N, Koyama K, Komura K, Fujisue Y, Kotake Y, Ubai T, Azuma H, and Katsuoka Y
  • 学会等名: 5th Congress of Asia Pacific Society for the Study of Aging Ma
  • 発表場所: Osaka, Japan(大阪)
  • 年月日: 2009-10-16
• [学会発表] Inhibition of Erbb4/HER4 cleavage potentiates gefitinib sensitivity in urothelial carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Black P, Inamoto T, Fisher M, Hegarty P, Arora A, Bar-Eli M, Dinney C, and McConkey D
  • 学会等名: Can Urol Assoc
  • 発表場所: サンディエゴ(USA)
• [学会発表] Receptor heterodimerization : a new mechanism for platelet-derived growth factor-induced resistance to anti-epidermal growth factor receptor therapy in bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Black P, Brown G, McConkey D, Kassouf W, Inamoto T, Arora A, Gallagher D, Munsell M, Bar-Eli M, Dinney C, and Adam L
  • 学会等名: Can Urol Assoc
  • 発表場所: サンディエゴ(USA)
• [学会発表] Donor-specific tolerance induced by treatment with Superagonistic CD28 antibody in rat renal allografts (2009)
  • 著者名/発表者名: Azuma, H. Nomi, H., Ubai, T., Inamoto, T., Ibuki, N., Koyama, K., Isaka, Y., Takahara, S., Katsuoka, Y.
  • 学会等名: The American Urological Association(AUA)'s Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ(USA)