卵巣癌の染色体不安定性機構解明及び不安定性誘導因子を標的とした治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21791557
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 中山 健太郎 島根大学, 医学部, 医学部 (70346401)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 癌 / ゲノム / 卵巣癌 / 遺伝子増幅 / 分子標的薬 / 分子標的

研究概要

サイレントキラーと呼ばれ国民に脅威をあたえている難治性卵巣癌の治療成績を向上させるためには、卵巣癌の分子生物学的特徴を明らかにし、その分子生物学的特徴にターゲットを絞った創薬が必要である。われわれは Digital Karyotyping を用いて、卵巣癌の新規増幅癌遺伝子 NACC1 を発見し、NAC1 の機能を抑制すると卵巣癌細胞株が死滅することを明らかにした。現在、NAC1 の構造解析を基に NAC1 の機能を阻害する新規リード化合物を in silico スクリーニングしている。また、NAC1 発癌モデルマウスを樹立し、動物個体レベルにおける化合物の評価方法を確立する。臨床でより実効的な化合物を探索し、基礎研究の成果を難治性卵巣癌の臨床に役立てる。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic and therapeutic impact of amplification of the chr20q13.2 ZNF217 locus in ovarian clear cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Rahman MT, Nakayama K, Rahman M, Nakayama N, Ishikawa M, Katagiri A, IidaK, Nakayama S, Otsuki Y, Shih IeM, Miyazaki K
  • 雑誌名: Cancer 巻: 118 ページ: 2846-2857
• [雑誌論文] Loss of ARID1A expression is related to patient shorter progression free survival and chemoresistance in ovarian clear cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri A, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Katagiri H, Ishikawa M, IshibashiT, Iida K, Otsuki Y, Nakayama S, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 25 ページ: 282-288
• [雑誌論文] Frequent loss of tumor suppressor ARID1A protein expression inadenocarcinomas/adenosquamous carcinomas of the uterine cervix (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri A, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Katagiri H, Ishikawa M, Ishibashi T, Iida K, Otsuki Y, Nakayama S, Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 22 ページ: 208-212
• [雑誌論文] Frequent loss of tumor suppressor ARID1A protein expression in adenocarcinomas/adenosquamous (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri A, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Katagiri H, Ishikawa M, Ishibashi T, Iida K, Otsuki Y, Nakayama
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 22 号: 2 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1097/igc.0b013e3182313d78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of ARID1A expression is related to patient shorter progression-free survival and chemoresistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri A, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Katagiri H, Ishikawa M, Ishibashi T, Iida K, Otsuki Y, Nakayama
  • 雑誌名: Mod Pathol. 巻: 25 号: 2 ページ: 282-288
  • DOI: 10.1038/modpathol.2011.161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic and therapeutic impact of amplification of the chr20q13.2 ZNF217 locus in ovarian (2012)
  • 著者名/発表者名: Rahman MT, Nakayama K, Rahman M, Nakayama N, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Nakayama S, Otsuki Y,
  • 雑誌名: Cancer 巻: 118 号: 11 ページ: 2846-2857
  • DOI: 10.1002/cncr.26598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-grade serous carcinomas of the ovary contain very few point mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jones S, Wang TL, Kurman RJ, Nakayama K, Velculescu VE, Vogelstein B, Kinzler KW, Papadopoulos N, Shih IeM.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 226 号: 3 ページ: 413-420
  • DOI: 10.1002/path.3967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear localization signal in a cancer-related transcriptional regulator protein NAC1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Nakayama N, Nariai Y, Kato H, Nakayama K, Miyazaki K, Maruyama R, Kosugi S, Urano T, Sakashita G.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 10 号: 10 ページ: 1854-1862
  • DOI: 10.1093/carcin/bgs193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amplification of the ch19p13.2 NACC1locus in ovarian high-grade serous carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shih IeM, Nakayama K, Nakayama N, Zhang J, Wu G, Cope L, Wang TL
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 25 ページ: 282-228
• [雑誌論文] Lossof MKK4 expression in ovarian cancer: A potential role for the epithelial to mesenchymal transition (2011)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Katagiri A, IidaK, Nakayama N and Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 128 ページ: 94-104
• [雑誌論文] Frequent Mutations of Chromatin Remodeling Gene ARID1A in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Jones S, Wang TL, Shih IM, Mao TL, Nakayama K, Roden R, Glas R, Slamon D,Diaz LA Jr, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE, Papadopoulos N
  • 雑誌名: Science 巻: 330 ページ: 228-231
• [雑誌論文] Biological role and prognostic significanceof NAC1 in ovarian cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Yeasmin S, Katagiri A, IidaK, Nakayama N, Miyazaki K
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 119 ページ: 469-478
• [雑誌論文] Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama N, Nakayama K, Yeasmin S, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Miyazaki K
  • 雑誌名: Cancer 巻: 116 ページ: 2621-2634
• [雑誌論文] NAC1, a potential stem cell pluripotency factor expression in normal endometriumendometrial hyperplasia and endometrial carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Yeasmin S, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 36 ページ: 1097-1103
• [雑誌論文] DNA copy numbers profiles in affinity-purified ovarian clear cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuo KT, Mao TL, Chen X, Feng Y, Nakayama K, Wang Y, Glas R, Ma MJ, Kurman RJ, Shih IeM, Wang TL
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 1997-2008
• [雑誌論文] NAC1, a potential stem cell pluripotency factor expression in normal endometrium, endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Yeasmin S, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 36 ページ: 1097-1103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological role and prognostic significance of NAC1 in ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Yeasmin S, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 119 ページ: 469-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant postoperative radiation and chemotherapy following surgery was associated with improved overall survival in patients with FIGO stages III and IV endometrial cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Nagai Y, Ishikawa M, Aoki Y, Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 15 ページ: 440-446
  • NAID: 10027469948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent Mutations of Chromatin Remodeling Gene ARID1A in Ovarian Clear Cell Carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jones S, Wang TL Shih IM, Mao TL, Nakayama K, Roden R, Glas R, Slamon D, Diaz LA Jr, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE, Papadopoulos N.
  • 雑誌名: Science 巻: 330 ページ: 228-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA copy numbers profiles in affinity-purified ovarian clear cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuo KT, Mao TL, Chen X, Feng Y, Nakayama K, Wang Y, Glas R, Ma MJ, Kurman RJ, Shih IeM, Wang TL
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 16 ページ: 1997-2008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of nuclear Notch3 in cervical squamous cell carcinomas and its association with adverse clinical outcomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Iida K, Otsuki Y, Kobayashi H, Nakayama S, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 117 ページ: 409-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggerated placental site mimicking placental site trophoblastic tumor : case report and literature review. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Katagiri A, Ishikawa M, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Oncol. 巻: 31 ページ: 586-589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama N, Nakayama K, Shamima Y, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Cancer (In prsss)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of MKK4 expression in ovarian cancer : A potential role for the epithelial to mesenchymal transition. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Int J Cancer (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged long-term survival of low-grade endometrial stromal sarcoma patients with lung metastasis following treatment with medroxyprogesterone acetate. (2010)
  • 著者名/発表者名: NakaYama K, Ishikawa M, Nagai Y, Yaegashi N, Aoki Y, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol (In press)
  • NAID: 10027202213
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌におけるNAC1/Gadd45/MKK4 経路を介した腹膜播種機構の解明と阻害剤開発による臨床応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム1腫瘍(婦人科癌の浸潤・転移機構の解明と臨床応用)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] 静かなる殺人者(サイレントキラー)の驚異 ～難治性卵巣がんの解明に挑む～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第43回島根大学サイエンスカフェ(市民公開講座)
  • 発表場所: 松江テルサ(松江)
  • 年月日: 2012-08-17
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌における新規遺伝子異常の発見～新規癌抑制遺伝子 ARID1A のmutation 及び癌遺伝子 ZNF217 の遺伝子増幅～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎 Sin Jones.Ie-Ming Shih.Tian-Li Wang.Bert Vogelstein、 Kenneth W. Kinzler. Victor E. Velculescu.Nickolas Papadopoulos
  • 学会等名: 第8回 婦人科がん会議 特別講演、モーニングセミナー
  • 発表場所: 琉球大学
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] 卵巣癌の分子生物学的特性を利用した新規治療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会学術奨励賞受賞講演
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル(大阪)
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌における 新規遺伝子異常の発見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎、Sian Jones、Ie-Ming Shih、Tian-Li Wang、 Bert Vogelstein、 Kenneth W. Kinzler 、 Victor E. Velculescu 、Nickolas Papadopoulos 、宮崎康二
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 卵巣癌におけるSAGEを用いた新規分子標的の検索-転写因子NAC1の分子標的としての可能性- (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎、石川雅子、片桐敦子、飯田幸司、宮崎康二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 卵巣癌でCCNE1の遺伝子増幅は独立予後因子であり治療標的として有用である (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎、石川雅子、片桐敦子、飯田幸司、宮崎康二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 卵巣癌における SAGEを用いた新規分子標的の検索-転写因子 NAC1 の分子標的としての可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎、石川雅子、片桐敦子、飯田幸司、宮崎康二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会 シンポジウム 婦人科がん治療標的の最前線
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] 新規転写抑制因子NAC1はGadd45 GIPIを負に制御することで細胞増殖、生存をコントロールする (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎、石川雅子、ヤスミンシャミマ、片桐敦子、飯田幸司、今村加代、山上育子、折出亜希、金崎春彦、青木昭和、宮崎康二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-25
• [学会発表] 新規転写抑制因子NAC1は正常子宮内膜の増殖に関与し、エストロゲン(E2)により発現制御される (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、ヤスミン シャミマ、片桐敦子、飯田幸司、今村加代、山上育子、折出亜希、金崎春彦、青木昭和、宮崎康二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-25
• [学会発表] 卵巣癌における転写制御因子NAC-1をターゲットとした分子標的治療確立のための基礎的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Ishibashi M, Katagiri A, Iida K, Yeasmin S, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 学会等名: 日本産婦人科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-05
• [学会発表] 静かなる殺人者（サイレントキラー）の驚異 ～難治性卵巣がんの解明に挑む～
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第４３回島根大学サイエンスカフェ(市民公開講座)
  • 発表場所: 松江テルサ（松江市）
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌におけるNAC1/Gadd45/MKK4経路を介した腹膜播種機構の解明と阻害剤開発による臨床応用
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ニトリ文化ホール（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 新規癌関連転写因子NACIを標的とした卵巣癌治療法の開発
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会
  • 発表場所: ホテルグランパシフィック（東京）
• [図書] 患者さんとご家族のための子宮頚がん、子宮体がん、卵巣がん治療ガイドラインの解説 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山健太郎, 他
  • 総ページ数: 186
  • 出版者: 金原出版