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I型、II型子宮体癌に着目した新規分子標的治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21791562
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 産婦人科学
研究機関九州大学

研究代表者

井上 貴史  九州大学, 大学病院, 助教 (70380417)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード子宮体がん / アポトーシス / 活性酸素種 / senescence / apoptosis / I型、II型子宮体癌 / K-ras / 分子標的治療
研究概要

【目的】p53依存的p21の発現亢進は細胞老化誘導の分子ターゲットである。このプロセスには活性酸素種(reactive oxygen species : ROS)が関与する。活性化型K-rasにより造腫瘍能を獲得したNIH3T3細胞をモデルとした細胞増殖、老化誘導機構に細胞内ROSがどう関与するか検討した。
【方法】1)活性化型K-rasおよびdominant negative ER (DNER)を単独または共に発現するNIH3T3細胞(K12V、K12VDNER細胞)を樹立し、細胞増殖能を解析した。2)老化誘導能をβ-galactosidase (β-gal)染色、細胞内ROSレベルをamynophenyl-fluorescin (APF)蛍光染色後にFACS法を用いて解析した。3)ROS緩衝剤であるN-acetyl-L-cystein (NAC)を用いて細胞老化誘導能の変化を観察した。4)各蛋白発現をWestern blots法で検討した。
【成績】1)K12V細胞はERの転写活性機能が亢進し、K12VDNER細胞ではERの機能が抑制された。K12VDNER細胞はK12V細胞に比べ、細胞形態は大型かつ扁平化し、細胞周期はG1期に集積して増殖能は有意に抑制されていた。2)7日間培養後のβ-gal陽性細胞数はコントロール細胞(mock)とK12V細胞ではそれぞれ1.0%、4.7%であったのに対し、K12VDNER細胞では32%と増加し細胞老化が誘導された。3)mockに比べK12VDNER細胞では2.2倍に細胞内ROS レベルが増加していた。4)ROS緩衝剤NACの添加によりK12VDNER細胞のSA-βgal陽性細胞が7.3%に減少する一方で増殖能は増大した。4)K12VDNER細胞では、K12V細胞に比べてp38MAPK、p53、p21の発現亢進を認めた。
【結論】活性化型K-rasにより亢進した内因性ER 機能を抑制することにより誘導される細胞老化には、細胞内ROS産生が関与する。ROSを阻害すると細胞老化誘導が回避できることから、ROSを介する細胞老化シグナルの存在が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2010 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Low-dose mithramycin exerts its anticancer effect via the p53 signaling pathway and synergizes with nutlin-3 in gynecologic cancers.2010

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiro Ohgami, Takafumi Inoue, et.al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 101

      ページ: 1387-1395

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Low-dose mithramycin exerts its anticancer effect via the p53 signaling pathway and synergizes with nutlin-3 in gynecologic cancers.2010

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiro Ohgami, et.al.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 101 ページ: 1387-1395

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low-dose mithramycin exerts its anticancer effect via the p53 signaling pathway and synergizes with nutlin-3 in gynecologic cancers.2010

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiro Ohgami, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Science (in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Level of Reactive Oxygen Species inducedby p21WAF1/CIP1 is critical for the determination of cell fate.2009

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Inoue, et.al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 100

      ページ: 1275-1283

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
  • [雑誌論文] The Level of Reactive Oxygen Species induced by p21^<WAF1/CIP1> is critical for the determination of cell fate.2009

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Inoue, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 100

      ページ: 1275-1283

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 活性化型K-rasとestrogen receptor(ER)が関与する細胞内活性酸素種を介した細胞老化誘導能に関する検討2010

    • 著者名/発表者名
      井上貴史
    • 学会等名
      第61回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2010-04-23
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考] ホームページ等

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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