ヒストン脱アセチル化阻害剤を用いたヒト骨肉腫に対する免疫療法への応用

• 研究課題/領域番号: 21791835
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 山根木 康嗣 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00434944)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 骨肉腫 / histone deacetylase inhibitor / NKG2D / NKG2D ligand / Valproic acid / NKG2D ligand (MICs) / soluble MICs

研究概要

sodium valproate(VPA)単独およびHydralazine(Hy)との併用によるFasおよびNKG2Dを介するOSの感受性に及ぼす影響を検討した.VPAとHyの併用は膜結合型FasおよびMICの発現を亢進させ,sFas(10-40%)やsMIC(最大30%程度)を有意に減少させた.またこれらの結果よりFas抗体およびNKG2Dを介したOSの細胞死を有意に増加させた.更にMMP9がsMIC形成機構に関与していることを証明した.以上の結果より,DNAメチル化阻害剤とヒストン脱アセチル化阻害剤の併用はOSの抗腫瘍免疫細胞に対する感受性を増加させることが示された.VPAはすでに抗てんかん薬として,またHyは降圧剤として広く臨床応用され,安全性・至適濃度はすでに確認されている.今回使用した濃度はその範囲内であることから,人体への影響が少なく,かつ早期にOSの治療に応用可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium valproate, a histone deacetylase inhibitor, augments the expression of cell-surface NKG2D ligand, MICA and B, without increasing their soluble forms to enhance susceptibility of human osteosarcoma cells to NK cell-mediated cytotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanegi K, Yamane J, Kobayashi K, Kato-Kogoe N, Ohyama H, Nakasho K, Yamada N, Hata M, Nishioka T, Fukunaga S, Futani H, Okamura H, Nobuyuki Terada.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 24 ページ: 1621-1627
  • 査読あり
• [雑誌論文] XPC branch-point sequence mutations disrupt U2 snRNP binding resulting in abnormal pre-mRNA splicing in xeroderma pigmentosum patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Khan SG, Yamanegi K, Zheng Z-M, Boyle J, Imoto K, Oh KS, Baker CC, Gozukara E, Metin A, Kraemer KH.
  • 雑誌名: Human Mutation. 31 ページ: 167-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblasts stimulated via HLA-II molecules produce prostaglandin E_2 and regulate cytokine production from helper T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato-Kogoe N, Ohyama H, Nishimura F, Meguro M, Yoshizawa S, Okada Y, Nakasho K, Yamanegi K, Yamada N, Hata M, Higashi T, Terada N, Matsushita S.
  • 雑誌名: Lab Invest 90 ページ: 1747-1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium valproate, a histone deacetylase inhibitor, augments the expression of cell-surface NKG2D ligand, MICA and B, without increasing their soluble forms to enhance susceptibility of human osteosarcoma cells to NK cell-mediated cytotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanegi K, Yamane J, Kobayashi K, Kato-Kogoe N, Ohyama H, Nakasho K, Yamada N, Hata M, Nishioka T, Fukunaga S, Futani H, Okamura H, Nobuyuki Terada.
  • 雑誌名: Oncology Report 巻: 24 ページ: 1621-1627
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of IL-23 and the Th17 pathway in periodontitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohyama H, Kato-Kogoe N, Kuhara A, Nishimura F, Nakasho K, Yamanegi K, Yamada N, Hata M, Yamane J, Terada N.
  • 雑誌名: J.Dent.Res. 88(7) ページ: 633-638
  • NAID: 130004570957
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy with interleukin-18 in combination with preoperative chemotherapy with ifosfamide effectively inhibits postoperative progression of pulmonary metastases in a mouse osteosarcoma model (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Hata M, Ohyama H, Yamanegi K, Kogoe N, Nakasho K, Futani H, Okamura H, Terada N.
  • 雑誌名: Tumor Biol. 30(4) ページ: 176-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analyses of E-cadherin, β-catenin, CD44s, and CD44v6 expressions, and Ki-67 labeling index in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas and associated invasive carcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Okimura A, Hirano H, Nishigami T, Ueyama S, Tachibana S, Fukuda Y, Yamanegi K, Ohyama H, Terada N, Nakasho K.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 42 ページ: 222-229
  • NAID: 10027269582
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化阻害剤とDNAメチル化阻害剤の併用による抗腫瘍免疫細胞に対する感受性増加 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山根木康嗣、小林健太、大山秀樹、小越菜保子、秦正樹、山田直子、中正恵二、寺田信行
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化阻害剤によるヒト骨肉腫細胞の免疫療法抵抗性の減弱 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山根木康嗣、山根順子、大山秀樹、小越菜保子、秦正樹、山田直子、中正恵二、寺田信行
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化阻害剤によるヒト骨肉腫細胞の免疫療法抵抗性の減弱 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山根木康嗣、山根順子、大山秀樹、小越菜保子、秦正樹、山田直子、中正恵二、寺田信行
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-03
• [学会発表] DNAメチル化阻害剤とヒストン脱アセチル化阻害剤の併用によるヒト骨肉腫細胞の抗腫瘍免疫細胞抵抗性の減弱 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山根順子、山根木康嗣、大山秀樹、小越菜保子、秦正樹、山田直子、中正恵二、寺田信行
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-03