| 研究課題/領域番号 |
21890085
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
杉浦 智子 金沢大学, 薬学系, 助教 (70542190)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2010
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| 研究課題ステータス |
完了 (2010年度)
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| 配分額 *注記 |
2,652千円 (直接経費: 2,040千円、間接経費: 612千円)
2010年度: 1,261千円 (直接経費: 970千円、間接経費: 291千円)
2009年度: 1,391千円 (直接経費: 1,070千円、間接経費: 321千円)
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| キーワード | トランスポーター / アダプタータンパク質 / 消化管吸収 / PDZK1 / Oatp1a1 / 薬物動態学 |
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| 研究概要 |
本年度は、薬物の消化管吸収に働くin vivoで重要な新規輸送機構の解明を目的として、in vitroおよびin vivo実験でトランスポーターの機能・発現調節因子であることを示唆してきたアダプタータンパク質PDZK1に着目した。これまでに申請者はpdzk1遺伝子欠損マウス(pdzk1^<-/->)を用いた検討により、PDZK1は小腸刷子縁膜上に発現する複数のトランスポーター(PEPT1,OCTN2)の発現およびトランスポーター基質となる薬物の消化管吸収を制御することをin vivoで明らかとした。本年度はさらに有機アニオントランスポーターOATP1Aについて更に検討した。OATP1Aも小腸刷子緑膜でPDZK1と相互作用することを免疫沈降法により明らかとした。また、pdzk1^<-/->の小腸において、OATP1A1の小腸刷子縁膜での発現は減少し、OATP1A1の典型的基質であるestron-3-sulfate(E3S)の小腸組織への取り込みが減少した。OATP1A1は小腸だけでなく肝臓の類洞膜側にも発現しており、PDZK1によって制御される。したがって、E3Sを十二指腸投与後の循環血漿中濃度推移は野生型マウス(wild-type)とpdzk1^<-/->間に差は見られなかった。しかし、E3S十二指腸投与後の門脈血中の濃度はwild-typeに比べ、pdzk1^<-/->で有意に低く、循環血-門脈血濃度の差から求められるE3Sの消化管吸収率もpdzk1^<-/->で顕著に低かった。よって、PDZK1はOATP1A1の小腸での発現およびその機能を制御することが明らかとなった。近年、市販されている医薬品の中でOATPsによって認識される薬物が報告されていることから、pdzk1^<-/->を用いることで、薬物の消化管吸収メカニズムの解明につながることが示唆された。以上、本研究は順調に進行している。
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