新規細胞膜透過性シグナルポリペプチドアジュバントの臨床応用と細胞活性化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21890125
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所 (2010); 大阪大学 (2009)
• 研究代表者: 小檜山 康司 独立行政法人医薬基盤研究所, 研究員 (50547700)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 2,652千円 (直接経費: 2,040千円、間接経費: 612千円); 2010年度: 1,261千円 (直接経費: 970千円、間接経費: 291千円); 2009年度: 1,391千円 (直接経費: 1,070千円、間接経費: 321千円)
• キーワード: アジュバント / I型IFN / 自然免疫 / N'-CARD-PTD / NDH / 新規アジュバント開発

研究概要

本研究では、新たに作製した細胞膜透過性ポリペプチドである、N'-CARD-PTDの自然免疫活性化機序の解明、そして臨床応用に向けて生体内でのアジュバント効果に関して詳細なメカニズムを明らかとする事を目的としている。これまでに我々は、ヒストンH2Bが二本鎖DNAからの自然免疫活性化に関与している事を明らかとしている。そこで、自然免疫応答に重要な役割を担っているIPS-1のCARDとヒストンH2Bの核移行シグナルとの融合分子N'-CARDを作製する事で、新規自然免疫活性化分子の作製に成功した。実際に、N'-CARDはnuclear DNA helicase II (NDH)を介して強く自然免疫応答を活性化する事を明らかとしている。今回の研究では、protein transduction domainを付加させたN'-CARD-PTDがTLR非依存的に、I型インターフェロン依存的に樹状細胞を活性化する事を明らかとした。また、ワクチンのアジュバントとしてはTh1型に免疫応答をシフトさせる事が示され、抗原を選択する事なく強力なアジュバントとして働く事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] NLRP4 negatively regulates autophagic processes through an association with Beclin1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jounai N, Kobiyama K, Shiina M, Ogata K, Ishii KJ, Takeshita F.
  • 雑誌名: J.Immunol. 186 ページ: 1646-1655
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP4 negatively regulates autophagic processes through an association with Beclin1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jounai N, Kobiyama K, Shiina M, Ogata K, Ishii KJ, Takeshita F.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 1646-1655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of intracellular signaling using protein transduction technology.(Review) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Jounai N, Ishii KJ, Horii T, Suzuki K, Ryo A, Takeshita F.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 30 ページ: 395-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells delineate immunogenicity of influenza vaccine subtypes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Aoshi T, Tanimoto T, Kumagai Y, Kobiyama K, Tougan T, Sakurai K, Coban C, Horii T, Akira S, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extra-chromosomal histone H2B mediates innate antiviral immune responses induced by intracellular double-stranded DNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Takeshita F, Jounai N, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Ishii KJ, Kawai T, Sasaki S, Hirano H, Ishii N, Okuda K, Suzuki K.
  • 雑誌名: J.Virol. 84 ページ: 822-832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of intracellular signaling using protein transduction technology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Jounai N, Ishii KJ, Horii T, Suzuki K, Ryo A, Takeshita F.
  • 雑誌名: Critical Reviews in Immunology 巻: 30 ページ: 395-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells delineate immunogenicity of influenza vaccine subtypes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Aoshi T, Tanimoto T, Kumagai Y, Kobiyama K, Tougan T, Sakurai K, Coban C, Horii T, Akira S, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 2 ページ: 24-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNAセンサーとその生理的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 29 ページ: 1004-1013
• [雑誌論文] 自然免疫とワクチン開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 234 ページ: 608-614
• [雑誌論文] アジュバントに関する最新の話題 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 雑誌名: 臨床と微生物 巻: 37 ページ: 3-10
• [雑誌論文] Extra-chromosomal histone H2B mediates innate antiviral immune responses induced by intracellular double-stranded DNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Takeshita F, Jounai N, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Ishii KJ, Kawai T, Sasaki S, Hirano H, Ishii N, Okuda K, Suzuki K.
  • 雑誌名: Journal of virology 84 ページ: 822-832
  • 査読あり
• [学会発表] Extra-chromosomal histone H2B mediates innate antiviral immune responses induced by intracellular double-stranded DNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Takeshita F, Jounai N, Suzuki K, Ishii KJ.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Kobe, Japan.
• [学会発表] Nuclear distribution of IPS-1 CARD activates distinct innate immune signaling to augment vaccine immunogenicity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Ishii KJ, Takeshita F.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellualr Biology.
  • 発表場所: Fairmont Banff Springs, Banff, Alberta, Canada.
  • 年月日: 2009-04-01
• [図書] DNAセンサーとその生理的意義(Vol.29 No.10) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 出版者: 細胞工学
• [図書] 自然免疫とワクチン開発(Vol.234 No.5) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] アジュバントに関する最新の話題(37巻) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小檜山康司、石井健
  • 出版者: 臨床と微生物
• [備考] ホームページ等
• [産業財産権] 染色体外ヒストンH2Bを介する二本鎖DNA認識機構の利用 (2011)
  • 発明者名: 武下文彦、小檜山康司、吉田篤司
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 公開番号: 2011-109982
  • 取得年月日: 2011-06-09
• [産業財産権] カスパーゼリクルートメントドメインを応用した新規リコンビナントタンパク及びその用途 (2010)
  • 発明者名: 武下文彦、小檜山康司、奥田研爾
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 取得年月日: 2010-03-04
• [産業財産権] カスパーゼリクルートメントドメインを応用した新規リコンビナントタンパク及びその用途 (2008)
  • 発明者名: 武下文彦、小檜山康司、奥出研爾
  • 権利者名: 横浜市立大学
  • 出願年月日: 2008-08-29