| 研究課題/領域番号 |
21H02072
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
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| 研究分担者 |
斉木 臣二 筑波大学, 医学部, 教授 (00339996)
野田 展生 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | アグリソーム / アルファシヌクレイン / パーキンソン疾患 / 液-液相分離 / αシヌクレイン / ユビキリン / 相分離 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病（PD）は中枢神経細胞質内に異常タンパク質凝集体（アグリソーム）が蓄積することが主要因と考えられている．しかし，アグリソーム形成メカニズムも，それをクリアランスする方法も現時点では不明である．一方，申請者は神経細胞にアグリソーム形成を誘導する化合物ミクリキシンと，形成されたアグリソームのクリアランスを誘導する化合物SO286を取得している．本申請ではケミカルバイオロジーのアプローチで，ミクリキシンによるアグリソーム形成機構とSO286によるクリアランス機構を解析することで，PD治療戦略の提案に貢献する．
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| 研究成果の概要 |
パーキンソン病（PD）の発症原因と考えられているアグリソームの蓄積を制御する化合物を用いて，その形成機構の解析を行なった．アグリソーム形成を促進する化合物ミクリキシンの強力な誘導体JU23を取得し，JU23を作用させることでアグリソームの構成成分であるα-シヌクレイン(α-Syn)との相互作用が減少するタンパク質候補を取得した．また，この化合物の標的タンパク質候補も取得した．一方，ユビキリン2は液-液相分離(LLPS)を介してα-Synの凝集を誘導するが， 小分子化合物SO286は，ユビキリン2に結合することでα-Synの凝集を阻害することを見出した．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ケミカルバイオロジーの手法で，アグリソーム形成，特にα-シヌクレイン(α-Syn)凝集の制御機構の解析を行うなかから，それに関わるタンパク質候補を同定したことは，パーキンソン疾患の新しい治療薬開発に向けて新たな治療標的を提案したことになる．また，アグリソーム形成は他の神経変性疾患でも見られる減少であることから，他の神経変性疾患の創薬研究にも応用できる可能性を持つ重要性を有している．
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