| 研究課題/領域番号 |
21H02403
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43010:分子生物学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
島田 緑 山口大学, 共同獣医学部, 教授 (60444981)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | プロリン異性化 / ヒストン / がん / 遺伝子発現 / 遺伝子発現制御 / プロリン異性化酵素 / ヒストンコード / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒストンの化学修飾（ヒストンコード）による遺伝子発現のエピジェネティック制御は、生命の様々な事象の根幹をなす機構である。今までヒストンコードについては、主にリン酸化、メチル化、アセチル化、水酸化、ユビキチン化、等の化学修飾が重要であることが知られてきた。しかし、これらの組み合わせは一次元的な情報であり、その立体構造変化による三次元的な制御についてはほとんど未解明のままである。本研究では立体構造変化によって引き起こされる“三次元的なヒストンコード”を実証する。本研究の成果は、生命科学の発展に貢献するとともに、三次元的なヒストンコードが関与する医学・病理学的な影響の検証から創薬研究へと展開する。
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| 研究実績の概要 |
乳がんの新たな治療標的を同定するために、乳がんの予後不良因子として、FKBP52 (FK506 Binding Protein 52)を同定した。FKBP52はERαを安定化することにより、ERαの機能を増強し、がん細胞の増殖を促進させることを明らかにした。ERα陽性乳がんでは抗エストロゲン療法が効果的であるが、ERαが再活性化し再発が問題となっている。このような状況から、再発性乳癌の新規治療法の開発が求められている。FKBP52によるERα安定化メカニズムを明らかにするために、ERα、FKBP52両方に結合するユビキチンリガーゼを探索したところ、がん抑制因子として有名なBRCA1が重要であることがわかった。FKBP52はERαとBRCA1の結合に必要であることや、異性化酵素活性がERαの安定化に重要である結果が得られた。細胞内におけるFKBP52の異性化酵素活性の重要性はほとんど明らかになっていない。私は前年度にFKBP52がヒストンを異性化することを発見し、その部位を同定した。さまざまながん細胞株におけるFKBP52の局在を検討した結果、細胞質だけでなく核内にも局在することがわかった。ヒトにはFKBPファミリーに属する遺伝子は16種類存在する。この中でFKBP52と最も相同性の高いFKBP51の局在についても検討し、さらにはFKBP51抑制時、FKBP52抑制時におけるFKBP52, FKBP51の局在変化や各ヒストン修飾の変化についても検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
KBP52はこれまでHsp90/Dynein/Dynactinと複合体を形成し、多くの核内受容体の核内移行を促進することが知られている。さまざまながん細胞株におけるFKBP52の局在を検討した結果、細胞質だけでなく核内にも局在することがわかった。その一部はクロマチン上に存在することが細胞分画実験およびChIP解析から明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
私はこれまでFKBP52がERαの安定化やERの二量体化に重要であり、乳がんや前立腺がんの病態形成と深く関連していることを発表している。しかしながらFKBP52はほとんどのがんで高発現していることからがん細胞の増殖の根本的な現象に寄与している可能性を考えている。今後は、ヒストンプロリンのシス体、トランス体、FKBP52がゲノム上のどの領域に存在するかを網羅的に検証する。ヒストンプロリンのシス体、トランス体特異的抗体を作製することができれば、プロリン特異的抗体を用いてFKBP52発現抑制時、過剰発現時におけるプロリン異性化への影響を検討する。さらには他のヒストン修飾とのクロストークについても明らかにする。プロリン異性化の研究ではこれまで特異的抗体を作製し細胞内におけるシストランス変化を明らかにした例はほとんどない。このような研究手法により、飛躍的にプロリン異性化の理解が進むと期待される。
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