新規抗精神病薬の開発に役立てることを目指したアミン受容体の構造解析

• 研究課題/領域番号: 21H02414
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 島村 達郎 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (90391979)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 受容体 / 構造解析

研究開始時の研究の概要

統合失調症の薬である抗精神病薬は、ドパミンD２受容体（D2R）とセロトニン２A受容体を不活性化するインバースアゴニストだが、D2Rの過剰な不活性化に起因する副作用がある。D2RなどのGタンパク質共役型受容体（GPCR）は、インバースアゴニストの効力（不活性化の程度）の強弱に応じて複数の不活性型構造を持つことが示唆されたが、その詳細は不明である。本研究では、GPCRの構造解析によりこの詳細の解明などを目指す。

研究実績の概要

統合失調症の薬は、ドパミンD２受容体とセロトニン２A受容体を不活性化する逆作動薬だが、過剰な不活性化による副作用がある。最近、ドパミンD２受容体などのGタンパク質共役型受容体は、逆作動薬の効力（不活性化の程度）の強弱に応じて複数の不活性型構造を持つことが示唆された。本研究では、これらの不活性型構造を決定し、逆作動薬により効力が異なる仕組みの解明を目指した。まず、多くの統合失調症の薬（抗精神病薬）から逆作動薬としての効力が異なることが知られている薬や、分子構造の系統が異なるものなどから数種類を選択した。そして、それらが受容体に結合した複合体を安定化する技術を駆使し、Gタンパク質共役型受容体の構造解析を試みた。結果として、薬剤が結合したGタンパク質共役型受容体の構造データの取得に成功し、構造解析を進めている。また研究過程で培った技術は他の膜タンパク質の構造決定に役立った。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 尿管結石の形成を防ぐシュウ酸輸送体分子のX線結晶構造解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 島村 達郎
  • 雑誌名: Isotope News 巻: 791 ページ: 11-13
• [雑誌論文] Structure and mechanism of oxalate transporter OxlT in an oxalate-degrading bacterium in the gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Jaunet-Lahary Titouan、Shimamura Tatsuro、Hayashi Masahiro、Nomura Norimichi、Hirasawa Kouta、Shimizu Tetsuya、Yamashita Masao、Tsutsumi Naotaka、Suehiro Yuta、Kojima Keiichi、Sudo Yuki、Tamura Takashi、Iwanari Hiroko、Hamakubo Takao、Iwata So、Okazaki Kei-ichi、Hirai Teruhisa、Yamashita Atsuko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1730-1730
  • DOI: 10.1038/s41467-023-36883-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-resolved serial femtosecond crystallography reveals early structural changes in channelrhodopsin (2021)
  • 著者名/発表者名: Oda Kazumasa、Nomura Takashi、Nakane Takanori、Yamashita Keitaro、Inoue Keiichi、Ito Shota、Vierock Johannes、Hirata Kunio、Maturana Andres D、Katayama Kota、( 32 authers )、Kandori Hideki、Hegemann Peter、Iwata So、Kubo Minoru、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-21
  • DOI: 10.7554/elife.62389
  • NAID: 120006996980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S1PR3?G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyomoto Masayasu、Inoue Asuka、Iida Kei、Denawa Masatsugu、Kii Isao、Ngako Kadji Francois Marie、Kishi Takayuki、Im Dohyun、Shimamura Tatsuro、Onogi Hiroshi、Yoshida Suguru、Iwata So、Aoki Junken、Hosoya Takamitsu、Hagiwara Masatoshi
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 未定 号: 8 ページ: 1132-1144
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPCRの構造解析研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島村達郎
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 278 ページ: 573-578
• [図書] 構造生命科学による創薬への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩崎憲治（編）、島村達郎ら
  • 総ページ数: 146
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 創薬研究のための相互作用解析パーフェクト (2021)
  • 著者名/発表者名: 津本浩平・前仲勝実（編）、島村達郎ら
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 羊土社