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物質不均衡分布を司る能動輸送体P型ATPaseの構造機能生理学

研究課題

研究課題/領域番号 21H02426
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分43030:機能生物化学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

阿部 一啓  名古屋大学, 細胞生理学研究センター, 准教授 (60596188)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードP-type ATPase / membrane protein / Cryo-EM / gastric proton pump / Flippase / biochemistry / structgural biology / 膜タンパク質 / 能動輸送体 / 構造解析 / 生化学 / 胃プロトンポンプ / AI / 膜輸送体 / P型ATPase / 脂質 / プロトンポンプ / フリッパーゼ
研究開始時の研究の概要

生命の根幹とも言える細胞膜を隔てた物質不均衡分布は、主としてカチオンの能動輸送体(イオンポンプ)として知られるP型ATPaseファミリーによって作り出される。この中で、
・100万倍のH+濃度勾配を作り出す胃プロトンポンプ
・アポトーシスに関与するリン脂質フリッパーゼATP11C
これら2つのユニークなポンプの作動機構解明を目指す。

研究成果の概要

胃プロトンポンプの複数の胃酸抑制剤の構造を解析(Tanaka et al, 2022, J Med Chem)、薬剤結合構造とAIを利用した新規阻害剤の開発に成功した(Abe et al., 2023, Commun Biol)。
輸送イオンの特異性を明らかにする為に、K+を2つ結合したプロトンポンプを作成し(Abe et al., 2021, Nat Comun)、ナトリウムポンプを創り出すことに成功した(Young et al., 2022, Nat Commun)。
死海に生息する川エビの特殊なナトリウムポンプの構造解析に成功した(Artigas et al., 2023, PNAS)

研究成果の学術的意義や社会的意義

構造とAIを駆使したドラッグデザインの枠組みは、胃プロトンポンプだけでなく、薬剤結合構造既知のタンパク質一般に広く応用が期待される。
プロトンポンプの輸送イオンを変換することに成功したことによって、近縁のカチオンポンプの作動機構の理解に大きく貢献した。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 7件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Texas Tech Univ(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Specific protonation of acidic residues confers K+ selectivity to the gastric proton pump2024

    • 著者名/発表者名
      Madapally Hridya Valia、Abe Kazuhiro、Dubey Vikas、Khandelia Himanshu
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 300 号: 1 ページ: 105542-105542

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105542

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Three structures of PSI-LHCI from Chlamydomonas reinhardtii suggest a resting state re-activated by ferredoxin2023

    • 著者名/発表者名
      Gerle Christoph、Misumi Yuko、Kawamoto Akihiro、Tanaka Hideaki、Kubota-Kawai Hisako、Tokutsu Ryutaro、Kim Eunchul、Chorev Dror、Abe Kazuhiro、Robinson Carol V.、Mitsuoka Kaoru、Minagawa Jun、Kurisu Genji
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics

      巻: 1864 号: 4 ページ: 148986-148986

    • DOI

      10.1016/j.bbabio.2023.148986

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] An unusual conformation from Na+-sensitive non-gastric proton pump mutants reveals molecular mechanisms of cooperative Na+-binding2023

    • 著者名/発表者名
      Abe Kazuhiro、Nishizawa Tomohiro、Artigas Pablo
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research

      巻: 1870 号: 7 ページ: 119543-119543

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2023.119543

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Deep learning driven de novo drug design based on gastric proton pump structures2023

    • 著者名/発表者名
      Abe Kazuhiro、Ozako Mami、Inukai Miki、Matsuyuki Yoe、Kitayama Shinnosuke、Kanai Chisato、Nagai Chiaki、Gopalasingam Chai C.、Gerle Christoph、Shigematsu Hideki、Umekubo Nariyoshi、Yokoshima Satoshi、Yoshimori Atsushi
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 6 号: 1 ページ: 956-956

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05334-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Na pump with reduced stoichiometry is up-regulated by brine shrimp in extreme salinities2023

    • 著者名/発表者名
      Artigas Pablo、Meyer Dylan J.、Young Victoria C.、Spontarelli Kerri、Eastman Jessica、Strandquist Evan、Rui Huan、Roux Beno?t、Birk Matthew A.、Nakanishi Hanayo、Abe Kazuhiro、Gatto Craig
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 52

    • DOI

      10.1073/pnas.2313999120

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure and function of H+/K+ pump mutants reveal Na+/K+ pump mechanisms2022

    • 著者名/発表者名
      Young Victoria C.、Nakanishi Hanayo、Meyer Dylan J.、Nishizawa Tomohiro、Oshima Atsunori、Artigas Pablo、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 5270-5270

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32793-0

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Cryo-EM of the ATP11C flippase reconstituted in Nanodiscs shows a distended phospholipid bilayer inner membrane around transmembrane helix 22022

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Hanayo、Hayashida Kenichi、Nishizawa Tomohiro、Oshima Atsunori、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 298 号: 1 ページ: 101498-101498

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101498

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump2022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Saki、Morita Mikio、Yamagishi Tatsuya、Madapally Hridya Valia、Hayashida Kenichi、Khandelia Himanshu、Gerle Christoph、Shigematsu Hideki、Oshima Atsunori、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 65 号: 11 ページ: 7843-7853

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.2c00338

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Gastric proton pump with two occluded K+ engineered with sodium pump-mimetic mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Abe Kazuhiro、Yamamoto Kenta、Irie Katsumasa、Nishizawa Tomohiro、Oshima Atsunori
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 5709-5709

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26024-1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ナトリウムポンプのつくりかた2023

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] How to make a Na+ pump2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      The 60th Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Structural Physiology of the Gastric Proton pump and the Lipid Flippase2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      P-Type ATPases in Health and Disease
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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