| 研究課題/領域番号 |
21H02428
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 (2023)
大阪大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | リソソーム / LC3 / TFEB / オートファジー / マウス / 非オートファジー機能 / mTORC1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているか不明である。我々は最近、リソソーム損傷時に、オートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、このことが損傷リソソームの修復に必須であることを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質のオートファジー以外の機能が必要であることが分かった。しかしLC3による非オートファジー機能がどのようにTFEBを活性化し最終的にリソソーム恒常性維持に寄与するか不明であり、本研究でこの詳細を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
傷ついたリソソームは細胞にとって有害となる。我々は以前、リソソーム損傷時にリソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、これが損傷リソソーム修復に必須であること、この活性化にオートファジー制御因子LC3の非オートファジー機能が必要であることを見出していたが(Nat Cell Biol, 2020)、その詳細は不明であった。本研究で、LC3のパラログが、ESCRT複合体と共に損傷膜の修復を担うこと発見した(EMBO Rep, 2023)。また、TFEBの新規ターゲットHKDC1を同定し、これがリソソームとミトコンドリアの恒常性維持に働くことも見出した(PNAS, 2024)。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
老化過程や様々な加齢性疾患で損傷リソソームの増加が見られているが、損傷リソソームが老化の原因なのか結果なのかはよく分かっていない。本研究で新たに明らかにしたLC3パラログやHKDC1の抑制によって損傷リソソームが増加し、個体老化あるいは細胞老化の亢進がみられたことから、損傷リソソームが老化の要因の一旦になっている可能性が示唆された(EMBO Rep, 2023; PNAS, 2024)。今後これら因子の機能解析をさらに進めることでリソソーム損傷を伴う老化や加齢性疾患を抑制する新たな手法の確立につながる可能性がある。
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