腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用

• 研究課題/領域番号: 21H02430
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / メタボライト / コレステロール硫酸 / 免疫回避 / SULT / 硫酸化 / 治療抵抗性 / コレステロール / 創薬 / がん免疫療法 / SULT2B1b / DOCK2 / 腫瘍微小環境 / 免疫特権

研究開始時の研究の概要

硫酸化コレステロール（Cholesterol sulfate: CS）はRac活性化因子DOCK2の内因性阻害因子として働き、免疫細胞の遊走をブロックすることで眼の組織特異的免疫回避（免疫特権）に寄与している。CSを産生する酵素SULT2B1bは様々ながん種で高発現していることから、CSは腫瘍の免疫回避にも寄与する可能性が高い。本研究は、CSを介した腫瘍免疫特権の全容を解明すると共に、新たな抗がん剤シードとしてCS産生阻害剤を開発することを目的とする。本研究の成果は、腫瘍免疫をターゲットにした新しい治療薬の創出につながることが期待される。

研究成果の概要

がん免疫療法に対する抵抗性獲得の一因となる新たながんの免疫回避機構として、コレステロール硫酸(CS)とその産生酵素SULT2B1を同定した。CSはSULT2B1を発現するがん細胞から放出され、腫瘍微小環境において免疫抑制性の化学的バリア（免疫特権）を形成し、T細胞の腫瘍内浸潤を阻止している。ヒト臨床データの解析から、SULT2B1遺伝子発現は複数のがん種において患者予後不良や免疫機能低下と高い相関を示すことを見出した。独自のスクリーニングで得られたSULT2B1阻害剤はがんのCS産生を抑制し、免疫療法抵抗性を解除し、腫瘍免疫を賦活化することを実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、がん細胞によって産生されるコレステロール代謝産物が腫瘍微小環境において免疫抑制性の化学的バリア（免疫特権）を形成し、がんの免疫逃避に働くことを初めて明らかにした。独自のスクリーニングで見出したCS産生酵素SULT2B1の阻害剤は、がん免疫を賦活化し免疫チェックポイント阻害や抗原特異的T細胞療法に対する抵抗性を解除した。臨床データ解析によって複数のがん種ではSULT2B1発現と患者の予後不良や免疫機能低下の間に高い相関が示された。すなわち、本研究によって新たながんの免疫逃避機構の一つが解明され、がん免疫療法に対する抵抗性を解除する手法の一つとしてSULT2B1阻害の有用性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Cholesterol sulfate limits neutrophil recruitment and gut inflammation during mucosal injury. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morino K#, Kunimura K#*, Sugiura Y, Izumi Y, Matsubara K, Akiyoshi S, Maeda R, Hirotani K, Sakata D, Mizuno S, Takahashi S, Bamba T, Uruno T, Fukui Y*.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1131146-1131146
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1131146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 regulates MRGPRX2/B2-mediated mast cell degranulation and drug-induced anaphylaxis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kunimura Kazufumi、Akiyoshi Sayaka、Uruno Takehito、Matsubara Keisuke、Sakata Daiji、Morino Kenji、Hirotani Kenichiro、Fukui Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2023.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuguchi T#, Uruno T#*, Sugiura Y, Oisaki K, Takaya D, Sakata D, Izumi Y, Togo T, Hattori Y, Kunimura K, Sakurai T, Honma T, Bamba T, Nakamura M, Kanai M, Suematsu M, Fukui Y*.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 609 ページ: 183-188
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a functional DOCK8 gene polymorphism associated with atopic dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunimura Kazufumi、Yamamura Kazuhiko、Nakahara Takeshi、Kido‐Nakahara Makiko、Uruno Takehito、Fukui Yoshinori
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 号: 12 ページ: 3670-3672
  • DOI: 10.1111/all.15429
• [雑誌論文] Cancer-derived cholesterol sulfate is a key mediator to prevent tumor infiltration by effector T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuguchi T., Uruno T., Sugiura Y., Sakata D., Izumi Y., Sakurai T., Hattori Y., Oki E., Kubota N., Nishimoto K., Oyama M., Kunimura K., Ohki T., Bamba T., Tahara H., Sakamoto M., Nakamura M., Suematsu M., Fukui Y.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: － 号: 5 ページ: 277-289
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Kido-Nakahara M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 148 号: 2 ページ: 633-638
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.論文標題 DOCK8 deficiency causes a skewing to type 2 immunity in the gut with expansion of group 2 innate lymphoid cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kunimura K, Yamane N, Aihara R, Sakurai T, Sakata D, Uruno T, Fukui Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 559 ページ: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ホスファチジン酸産生酵素PLD1は好中球細胞外トラップの形成に必須である (2024)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人、相原良亮
  • 学会等名: 第101回日本生理学会大会
• [学会発表] がん免疫療法に対する抵抗性を付与する腫瘍メタボライト (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人、竜口崇明、杉浦悠毅、福井宣規
  • 学会等名: 第27回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] A tumor metabolite impacting immunotherapy efficacy: Cholesterol sulfate regulates tumor-immune interactions (2023)
  • 著者名/発表者名: Takehito Uruno
  • 学会等名: Keystone Symposia on Cancer Immunotherapy: Mechanisms of Response versus Resistance
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウスハーダー腺の加齢に伴うトランスクリプトーム・リピドーム変化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人、高橋政友
  • 学会等名: 日本生理学会 第100回記念大会
• [学会発表] コレステロール硫酸を介した腫瘍の免疫回避と創薬応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会 シンポジウム
• [学会発表] コレステロール硫酸は白血球の遊走制御を介して眼の免疫特権環境の形成に寄与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 國村和史、宇留野武人、杉浦悠毅、福井宣規
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会 シンポジウム
• [学会発表] RAS変異を有する難治性がんの新規分子標的治療薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人、坂田大治、福井宣規、生長幸之助
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム講演、京都, 2021
• [備考] 研究機関 研究者情報
  • URL: https://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K004217/index.html
• [産業財産権] IL-31産生抑制剤、及びそれを含有する医薬組成物 (2022)
  • 発明者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 権利者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] SULT2B1b阻害剤、CS生成阻害剤、及び抗がん免疫増強作用を有する医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 権利者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-173456
  • 出願年月日: 2021