うつ病様行動異常における手綱核神経炎症の役割

• 研究課題/領域番号: 21H02581
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 相澤 秀紀 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80391837)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 手綱核 / 神経炎症 / グリア / うつ病 / サイトカイン / 神経細胞 / 手綱 / 化学遺伝学

研究開始時の研究の概要

本研究課題では、うつ病を引き起こす神経回路の失調の成立過程を明らかにするため、モノアミン神経系の上位中枢である手綱をモデルとして一時的な神経興奮から病的興奮へと慢性化する細胞機構を調べる。この問題に取り組むため、①過剰神経活動による局所神経炎症の成立過程を明らかにした上で、②局所炎症が神経細胞活動及びうつ病様行動の修飾に果たす役割を明らかにする。

研究実績の概要

昨年度までに、化学遺伝学により引き起こした神経活動上昇が、手綱核におけるミクログリアの活性化を引き起こし、向炎症性サイトカインの放出を誘導することを見出した。今年度は、このような神経炎症反応やグリアの活性化が、どのようにして手綱核神経細胞の興奮性を修飾するかをアストロサイトに注目し、解析を進めた。これまでに開発したDbx1-CreERT2マウスを用いたアストロサイト標識法を用いてChR2-EYFPを手綱核アストロサイトに発現させ、光刺激したところ、神経細胞の発火率上昇が外側手綱で確認された。組織学的に検討したところ、c-Fos陽性の細胞が内側手綱および外側手綱に広くみられ、対象群マウスと比較して光刺激群ではc-Fos陽性細胞数が有意に上昇していた。アストロサイトの光刺激は細胞外カリウムの上昇を引き起こした。その変化はテトロドトキシン投与により完全には阻害されないことから、この細胞外カリウムの大部分は脱分極したアストロサイト由来と考えられた。
これらの結果から、脱分極した手綱核アストロサイトは細胞外カリウムを放出し、神経細胞へ作用することにより、手綱核からの神経出力を活性化させる可能性が示唆された。これまでの研究結果から、外側手綱核からの出力線維の活性化は、中脳ドーパミン作動性神経細胞を抑制することが知られている。本研究結果は、病的なグリア活性化が、手綱核の過剰興奮を介して、脳内ドーパミン代謝を抑制し、行動量や意欲の低下を引き起こしている可能性が考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neural mechanisms underlying uninstructed orofacial movements during reward-based learning behaviors (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Wan-Ru、Nakano Takashi、Mizutani Kohta、Matsubara Takanori、Kawatani Masahiro、Mukai Yasutaka、Danjo Teruko、Ito Hikaru、Aizawa Hidenori、Yamanaka Akihiro、Petersen Carl C.H.、Yoshimoto Junichiro、Yamashita Takayuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 33 号: 16 ページ: 3436-3451
  • DOI: 10.1016/j.cub.2023.07.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep ultraviolet fluorescence microscopy of three-dimensional structures in the mouse brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasaragod Deepa Kamath、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 8553-8553
  • DOI: 10.1038/s41598-023-35650-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GENETIC DELETION OF TRANSLOCATOR PROTEIN EXACERBATES POST-SEPSIS SYNDROME WITH ACTIVATION OF THE C1Q PATHWAY IN SEPTIC MOUSE MODEL (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikutani K, Hosokawa K, Giga H, Ota K, Matsumata M, Zhu M, Takemoto H, Ji B, Ohshimo S, Shime N, Aizawa H.
  • 雑誌名: SHOCK 巻: 59 号: 1 ページ: 82-90
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000002030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-seizure effects of medicinal plants in Malawi on pentylenetetrazole-induced seizures in zebrafish larvae (2022)
  • 著者名/発表者名: Gwedela Mayeso Naomi Victoria、Terai Haruhi、Lampiao Fanuel、Matsunami Katsuyoshi、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: Journal of Ethnopharmacology 巻: 284 ページ: 114763-114763
  • DOI: 10.1016/j.jep.2021.114763
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spike firing attenuation of serotonin neurons in learned helplessness rats is reversed by ketamine (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Kouichi、Yamawaki Yosuke、Yamaoka Kenji、Yoshida Takayuki、Okada Kana、Tan Wanqin、Yamasaki Miwako、Matsumoto-Makidono Yoshiko、Kubo Reika、Nakayama Hisako、Kataoka Tsutomu、Kanematsu Takashi、Watanabe Masahiko、Okamoto Yasumasa、Morinobu Shigeru、Aizawa Hidenori、Yamawaki Shigeto
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 3 号: 4 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrophysiological and pharmacological characterization of spreading depolarization in the adult zebrafish tectum (2021)
  • 著者名/発表者名: Terai Haruhi、Gwedela Mayeso Naomi Victoria、Kawakami Koichi、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 巻: 126 号: 6 ページ: 1934-1942
  • DOI: 10.1152/jn.00343.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Microcontroller-Based System for the Wheel-Running Activity in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu Meina、Kasaragod Deepa Kamath、Kikutani Kazuya、Taguchi Kei、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: eneuro 巻: 8 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1523/eneuro.0260-21.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological and Genetic Inhibition of Translocator Protein 18 kDa Ameliorated Neuroinflammation in Murine Endotoxemia Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Giga Hiroshi、Ji Bin、Kikutani Kazuya、Fukuda Shuji、Kitajima Takashi、Katsumata Seishi、Matsumata Miho、Suhara Tetsuya、Yamawaki Shigeto、Shime Nobuaki、Hosokawa Koji、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: Shock 巻: Publish Ahead of Print 号: 1 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000001703
  • 査読あり
• [学会発表] Altered monoamine system and neuroinflammation in depression うつ病における神経炎症とモノアミン異常 (2024)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀
  • 学会等名: International Conference on Neuroscience and Osteoimmunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] うつ病様行動を制御する手綱核アストロサイトの起源 (2024)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀、松股美穂、Laura Ayaka Noguera Oishi、西村史絵、Deepa Kamath Kasaragod、Xintong Yao、相田知海、田中光一
  • 学会等名: 第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 外側手綱核アストロサイトの光操作によるうつ病様行動異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松股 美穂、西村 史絵、Yao Xintong、山内 厚志郎、Tan Wanqin、田中 光一、相澤 秀紀
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] アセチルコリン神経伝達によるマウス大脳皮質運動野における半球間相互作用の修飾 (2023)
  • 著者名/発表者名: 半田 高史、相澤 秀紀
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] うつ病様行動異常における手綱核アストロサイトの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀、松股美穂、Xintong Yao、Wanqin Tan、田中光一
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 敗血症後症候群における海馬TSPOの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀、菊谷和也、細川康二、儀賀普嗣、太田浩平、松股美穂、Meina Zhu、志馬伸朗
  • 学会等名: 日本解剖学会第 76 回中国・四国支部学術集会
• [学会発表] 片頭痛前兆に伴う拡延性脱分極の臨床前研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀
  • 学会等名: 第５０回日本頭痛学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Wide-field serial block-face fluorescence microscope using deep ultraviolet light for whole-brain imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasaragod Deepa Kamath, Zhu Meina, Takemoto Hidenori, Aizawa Hidenori
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] マウス輪回し行動解析における新規マイクロコントローラシステムの構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 相澤秀紀、Meina Zhu, Deepa Kamath Kasaragod, 菊谷知也、田口慧
  • 学会等名: 日本解剖学会第75回中国・四国支部学術集会
• [備考] 広島大学神経生物学ホームページ
  • URL: https://neurobio.hiroshima-u.ac.jp
• [備考] 広島大学相澤研究室ホームページ
  • URL: https://neurobio.hiroshima-u.ac.jp/en/
• [備考] 広島大学神経生物学