研究課題/領域番号 |
21H02602
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
研究代表者 |
相馬 洋平 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (10565518)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
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キーワード | 神経変性疾患 / アミロイド / タンパク質 / 凝集 / 阻害 |
研究開始時の研究の概要 |
本研究は、タンパク質の凝集が原因で引き起こされる神経変性疾患(アルツハイマー病など)に対する根本的な治療法の開発を目指し、タンパク質が凝集する機能を抑制するための、革新的、多面的な方法論の開発を行うものである。具体的には、人工的な化学反応の促進によりタンパク質凝集体を無毒化する触媒を開発し、疾患治療効果を実証する。さらに、立体構造に基づく凝集阻害分子の設計を促進すべく、アミロイドオリゴマーの高次構造を明らかにする。
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研究実績の概要 |
本研究は、タンパク質が凝集することによって引き起こされる神経変性疾患の根本的治療法へとつながる、タンパク質の凝集・蓄積を抑制するための方法論の開発を行うものである。 アルツハイマー病の原因となるアミロイドβおよびタウのアミロイドを大変高い効率で酸素化することのできる新規光触媒を開発することができた。同様に、パーキンソン病の原因となるα-シヌクレインアミロイドに対する光酸素化触媒も同定することができた。これら一連の触媒は、マウス頭蓋骨を十分に通過することのできる長波長の光によって活性化することができることに加え、生体内のオフターゲット分子とは反応することなく、アミロイドに対して選択的に酸素化を促進することができた。触媒分子が良好な血液脳関門透過性を有することや、脳ライセート中および生きたマウスの脳内において、アミロイドの酸素化を促進できることも認められた。 一方、アミロイドの立体構造情報に基づいた原子レベルでの精緻なリガンド分子設計を促進する目的のもと、有機化学的な手法によるアミロイドの高次構造解析に取り組んだ。ペプチド固相合成やケミカルライゲーション法などを利用することにより、アミロイドタンパク質を効率的に合成する手法を確立した。得られたタンパク質の凝集性などの性質について、生化学的な解析を進めた。同時に、X線結晶構造解析などを利用し、合成したアミロイドタンパク質の立体構造解析を進めた。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アミロイドを効率的に酸素化することのできる複数の触媒同定に至っていることに加え、独自に化学合成したアミロイドタンパク質の立体構造解析を順調に進めることができているため。
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今後の研究の推進方策 |
得られたアミロイド酸素化触媒を利用し、動物個体内での非侵襲的な酸素化を行うとともに、これによる治療効果の実証を行う。一方、化学合成したアミロイドの生化学的解析および立体構造解析を引き続き進める。
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