| 研究課題/領域番号 |
21H02620
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ストレス応答 / 翻訳後修飾 / 液－液相分離 / シグナル伝達 / 液滴 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞はストレスの種類や強さに応じてストレスに適切に応答し、生命を維持している。我々は、ストレス応答シグナル分子への多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答が誘導され、その制御の破綻が疾患の原因となることを解明してきたが、シグナル制御の分子実体や具体的な仕組みは不明であった。最近我々は、液－液相分離で形成される液滴様構造体がストレスシグナルの制御・発信の場として働き、その形成異常が細胞死や炎症を惹起し、薬剤の毒性発現等に寄与する可能性を見出した。本研究では多様な分子修飾による液－液相分離形成を介した適切なストレス応答機構とその破綻による癌・自己免疫疾患等の治療戦略の解明を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
生体や細胞は、ストレスの種類・強さ等に応じて、ストレス応答シグナル分子への多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答を誘導し、恒常性を維持している。本研究では、液－液相分離で形成される液滴様構造体が、細胞死・炎症等のストレス応答を誘導する起点となり、疾患発症に寄与すること、またストレスの種類・量に応じた多彩な分子修飾を介して形成される液滴様構造体の制御機構を明らかにした。さらに、実際に液滴様構造体の形成を阻害すると、神経変性疾患に関わる細胞死が抑制されたことから、ストレスによって形成される特殊な液滴様構造体が、神経変性疾患や癌等の疾患の新たな創薬治療標的として重要であることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年発見された新しいタイプの細胞死は、神経変性疾患や癌等の様々な病態との関連が報告されており、新規創薬ターゲットとして注目されている。これらの誘導や制御の仕組みを解明することが、これらの疾患の新たな治療戦略開発に繋がる。本研究では、液－液相分離で形成される液滴様構造体が、細胞死等のストレス応答の誘導に不可欠であり、その液滴中の構成因子であるシグナル分子等に対する、ストレスの種類・量に応じた、ユビキチン化やリン酸化等の様々な翻訳後修飾が、液滴形成や細胞死の制御に重要であることが判明した。これらのシグナル分子や翻訳後修飾酵素を標的として、今後、画期的な疾患治療戦略や創薬開発が可能となる。
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