| 研究課題/領域番号 |
21H02620
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ストレス応答 / 翻訳後修飾 / 液－液相分離 / シグナル伝達 / 液滴 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞はストレスの種類や強さに応じてストレスに適切に応答し、生命を維持している。我々は、ストレス応答シグナル分子への多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答が誘導され、その制御の破綻が疾患の原因となることを解明してきたが、シグナル制御の分子実体や具体的な仕組みは不明であった。最近我々は、液－液相分離で形成される液滴様構造体がストレスシグナルの制御・発信の場として働き、その形成異常が細胞死や炎症を惹起し、薬剤の毒性発現等に寄与する可能性を見出した。本研究では多様な分子修飾による液－液相分離形成を介した適切なストレス応答機構とその破綻による癌・自己免疫疾患等の治療戦略の解明を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
生体や細胞は、内外環境ストレスの種類・強さなどに応じて、ストレス応答シグナル分子へのユビキチン化等の多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答を誘導し、恒常性を維持している。その破綻が癌等の多様な疾患の原因であるが、シグナル制御の場所や具体的なメカニズムは不明であった。本研究では、液－液相分離で形成される液滴様構造体が、ストレスの種類・強さの情報を集積する場所であると同時に、ストレスシグナルを発信し、細胞死・炎症などのストレス応答を誘導する起点となり、化学物質・薬剤の毒性発現や疾患発症に寄与することを見出し、ストレスの種類や量に応じた多彩な分子修飾を介して形成される液滴様構造体の制御機構、さらに神経変性疾患や癌等の疾患発症の分子機構・治療法の可能性を明らかにしてきた。
具体的には、液滴様構造体の形成・制御機構として、例えば、酸化ストレスなどのストレスの種類や量が、その構造体の構成因子である多機能分子p62のリン酸化・ユビキチン化・ADPリボシル化といった翻訳後修飾の種類や量に反映されること、またp62の修飾部位や修飾を誘導するシグナル経路もストレスの種類や量に応じて異なることも分かってきた。同じリン酸化修飾であっても、異なるストレスによって活性化した、それぞれのキナーゼ分子が、異なる部位をリン酸化し、そのアウトプットとしての細胞死や炎症等のストレス応答も異なってくることが判明している。さらに、この液滴様構造体の形成が、神経変性疾患に関わる特殊な細胞死の誘導に重要であることも見出しており、実際に構造体の形成を阻害すると、神経変性の際に誘導されるような神経細胞死が抑制されたことから、ストレスによって形成される特殊な液滴様構造体が、神経変性疾患などの疾患の新たな創薬治療標的として重要であることも示した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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