| 研究課題/領域番号 |
21H02624
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
中島 美紀 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (70266162)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | RNA修飾 / RNAメチル化 / 転写後調節 / 薬物代謝酵素 / シトクロム P450 / カルボキシルエステラーゼ / シトクロムP450 / CYP3A4 / グルクロン酸転移酵素 / アルドケト還元酵素 / 核内受容体 / 加水分解酵素 / RNA編集 / 転写後修飾 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬物代謝酵素の発現には大きな個人差があり、遺伝子多型や核内受容体等による転写調節機構が解明されてきた。しかし、mRNAとタンパク質発現量に相関が認められないことも多く、転写後調節機構の寄与が示唆されている。申請者らの近年の研究により、薬物代謝酵素の転写後調節におけるRNA編集とRNAメチル化 の関わりが徐々に明らかになりつつある。本研究では、多岐にわたる薬物代謝酵素の解析へ発展させることでRNA修飾の薬物動態制御における意義を提唱するとともに、RNA修飾を阻害または亢進させる低分子化合物を探索して、薬物相互作用の回避や医薬品適性使用に役立て、創薬へ応用するための分子基盤を構築する。
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| 研究成果の概要 |
RNA上のアデノシンが6位メチル化（m6A修飾）されると、それを認識するreaderタンパク質の作用によってタンパク質発現量が変化し得る。本研究では、ヒト薬物代謝酵素のmRNAがm6A修飾されることで医薬品や生体内物質の体内動態が受ける影響を明らかにすることを目的とした。主な薬物代謝酵素であるCYP3A4, CYP2B6およびCES2について、それらのmRNAがm6A修飾されることで発現量が変化し、薬物代謝酵素活性が変動することを見出した。発現変動に寄与しているm6A修飾部位を同定し、それらを認識して作用するreaderタンパクを同定すると共に、詳細な分子メカニズムを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
臨床で使用されている医薬品化合物の多くは、代謝されることで薬理作用を失い、生体外へと排泄されるため、代謝反応を担う薬物代謝酵素の発現調節機構の理解は、医薬品適正使用ならびに創薬に有益となる。本研究では、薬物代謝酵素をコードするmRNA上で、アデノシンがメチル化される修飾 （m6A修飾） が、当該薬物代謝酵素の発現量を変化させ、薬物代謝能や脂質などの生体内物質の代謝能を変動する要因となっていることを明らかにした。薬物動態の変動要因として、新たな転写後調節機構を提唱した。
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