| 研究課題/領域番号 |
21H02641
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
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| 研究分担者 |
荒川 大 金沢大学, 薬学系, 准教授 (40709028)
若山 友彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70305100)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 尿酸 / 血清尿酸値 / CD38 / 炎症 / 免疫反応 / トランスポーター / 尿酸結合タンパク質 / 痛風 / 高尿酸血症 / NAD+ / 尿酸結晶 / NDFIP1 / URAT1 / ドチヌラド / 受容体 / センサー / 脂質代謝 / 臓器間相互作用 / 薬物動態 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
尿酸の様々な組織・臓器・細胞への作用や血清尿酸値レベルは、生体の多様な因子によって調節されていると考えられる。しかし、関連因子情報は断片的であり、尿酸が何故ヒトにおいてのみ高いかなど基本的なことも含めて不明なのが現状である。本研究では、体内の尿酸を感知し、その情報を尿酸値調節や生体反応と結び付ける分子があると考え、それを尿酸センサーと名付け、その分子実体の同定を試みる。特に、高尿酸血症は高血圧や腎疾患あるいはNAFLDなど脂質関連疾患など多様な疾患との関連が示されており、本成果は高尿酸血症に伴う疾患発症機構解明へとつながるため、高尿酸血症と関連疾患の治療にも展開できると期待できる。
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| 研究成果の概要 |
何故ヒトは高い血清尿酸値SUAを維持し、SUA変動と病態・生理機能は関連するするかを明確にするために、尿酸結合タンパク質の同定という全く新しい概念での検討を行った。その結果、複数の尿酸結合タンパク質が見つかり、その一つCD38について解析を進めた。結晶化尿酸は炎症細胞においてCD38の発現量を増大させること、さらに可溶性尿酸はCD38が有するNAD+分解酵素活性を阻害することが見出された。NAD+は、炎症・免疫・老化現象などと関わる生理的に極めて広範な役割を有しており、SUAを維持することは適度なCD38活性を調節する意義を持つことが見出された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒトと高等霊長類でのみ特異的に高い血清尿酸値SUAの意義とSUA変動と相関する多様な病態との関連性を明確にすべく、尿酸結合タンパク質が尿酸センサーとして働いていると仮定し、複数の尿酸結合タンパク質を見出した。その一つCD38については、結晶化尿酸と可溶性尿酸がCD38のNAD+分解酵素活性を調各々正負に相異なる方向に調節することをin vitroならびにCD38欠損マウス等のin vivo試験により示した。本成果は初めて尿酸が直接作用する生体タンパク質を同定するとともに、見出したNAD+は炎症・免疫・寿命など基本的な生理機能に関連しており、今後の尿酸研究に全く新しい情報となる。
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