| 研究課題/領域番号 |
21H02647
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
家入 一郎 九州大学, 大学病院, 大学院担当教授 (60253473)
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| 研究分担者 |
廣田 豪 九州大学, 大学病院, 准教授 (80423573)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
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| キーワード | 生活習慣病 / miRNA / RNAメチル化 / 薬物トランスポーター / microRNA / 臓器特異的 / 体内動態変動 / 薬効動態変動 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
遺伝子発現干渉作用を持つmiRNAに注目する。主要臓器における薬物動態関連遺伝子やタンパク質は諸疾患時にその発現量や発現パターンが変化し、薬物体内動態や薬効動態(PK/PD)の変動を伴う。この変化を臓器特異的に体液中に放出されるエクソゾーム中に内包されるmiRNAの定性・定量から説明・予測し、機序解明並びに活用を目指す。免疫沈降法を応用した臓器特異的(小腸、肝、腎)なエクソゾーム抽出に成功しており、今回、血液脳関門(BBB)を加える。疾患には3大成人病、糖尿病、高脂血症、高血圧を取り上げる。本課題は、疾患に伴うPK/PD の変動解明のみならずmiRNA を介した臓器間相互作用解明にも繋がる。
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| 研究成果の概要 |
糖尿病を始めとする生活習慣病により、後天的なmiRNA発現とRNAメチル化の変動をとらえることで、薬物動態関連遺伝子の機能を予測し薬物治療の適正化を目指した。高血糖状態を想定した高濃度のグルコース曝露により、肝由来HepG2細胞内miRNAの発現減少が引き起こされることが示唆された。また、特定のmiRNAは標的遺伝子である薬物トランスポーターの3’UTRに直接結合することで発現制御を行うが示唆された。高血糖状態は miRNA発現への影響のみならずFTO タンパク質の発現変動を促し、m6A修飾を促進することで薬物トランスポーター遺伝子発現を制御することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では糖尿病の病態時に主徴とされる高血糖状態および、薬物動態において主要な臓器である肝臓に着目した。本研究にて、高血糖により後天的な遺伝子発現制御機構であるmiRNA発現とRNAメチル化が変動した。複数の薬物トランスポーターの発現量に影響を認め、これらトランスポーターは幅広い薬物を基質とする。生活習慣病患者は多くの薬物を服用することが一般的に知られており、薬物トランスポーターの発現変動は、薬効に影響する可能性が考えられる。高濃度グルコース条件下における薬物トランスポーター発現制御機構を理解することは、多様な薬物を服用する糖尿病患者に対して、適切な投与設計を行う上で有用な情報となり得る。
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