母体低栄養が新発見のGABA作動性CRH放出経路を介して仔の脳発達に与える影響

• 研究課題/領域番号: 21H02661
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (50254272)
• 研究分担者: 才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838) ; 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: GABA / CRH / AgRP / KCC2 / NKCC1 / セロトニン / 低栄養 / 弓状核

研究開始時の研究の概要

ストレスではCRH産生細胞にGABAが逆説的に興奮性に作用する。胎生期ストレスやGABA神経系の異常は精神疾患のリスクだが、胎児の視床下部-下垂体-副腎系（既知HPA軸）やGABA神経系の役割はわかっていない。妊娠中の低栄養も子の精神疾患のリスクなので、まず、申請者が発見した弓状核から正中隆起へ投射する興奮性GABA神経経路（新規HPA）が、低栄養時にCRH分泌を促進し、グルココルチコイド放出を増やすことを証明する。次に母体に食餌制限を行い、母体の新規HPA軸反応と胎仔の神経発達及び生後のフェノタイプを評価し、母体低栄養がどのように仔の精神神経疾患フェノタイプを形成するのかを明らかにする。

研究成果の概要

特異的Cl-ホメオスタシスによるGABA作動性CRH放出経路（新奇HPA軸）が低栄養時のグルココルチコイド放出経路であることを成獣モデルで証明した。胎仔におけるHPA軸の組織学的発達過程は、既知HPA軸が生後0日頃に完成し、新奇軸は遅れて生後7日頃と考えられた。既知HPA軸の生理学的発達過程をCRH細胞のGABA逆転電位、GABA作動性IPSCで同定した。母獣の摂餌制限を妊娠後期に行い胎生期低栄養モデルを作製した。母体体重の減少、母体と胎仔の血中コルチコステロンの上昇を認め、母体低栄養が胎仔CRH細胞のCl-ホメオスタシスに影響し、生後GABA抑制力を弱めHPA 軸を刺激することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

視床下部‐下垂体―副腎皮質（HPA）軸の刺激経路として、ストレスでは副腎髄質や交感神経系が知られている。低栄養による活性化に関しては、これまで確かな証拠がなかった。我々が以前発見した特異的Cl-ホメオスタシスによるGABA作動性CRH放出経路が、栄養状態をモニターするHPA軸とのリンクであることを、今回示すことができた。我が国では低出生体重児が年間約10万人にも達し問題化しているが、この栄養状態と関連するGABA作動性CRH放出経路が、妊娠中の低栄養によって活性化されると、胎仔のHPA軸など脳発達にも影響することを初めて明らかにした。今後の臨床研究への展開も期待できる意義のある成果である。

研究成果

• [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)
• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Early establishment of chloride homeostasis in CRH neurons is altered by prenatal stress leading to fetal HPA axis dysregulation (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Miho、Sinha Adya Saran、Shinmyo Yohei、Fukuda Atsuo
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 17 ページ: 1373337-1373337
  • DOI: 10.3389/fnmol.2024.1373337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Astrocytic NKCC1 inhibits seizures by buffering Cl- and antagonizing neuronal NKCC1 at GABAergic synapses (2023)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Trong Dao、Ishibashi Masaru、Sinha Adya Saran、Watanabe Miho、Kato Daisuke、Horiuchi Hiroshi、Wake Hiroaki、Fukuda Atsuo
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 64 号: 12 ページ: 3389-3403
  • DOI: 10.1111/epi.17784
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tubulin Polyglutamylation by TTLL1 and TTLL7 Regulate Glutamate Concentration in the Mice Brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Ping Yashuang、Ohata Kenji、Kikushima Kenji、Sakamoto Takumi、Islam Ariful、Xu Lili、Zhang Hengsen、Chen Bin、Yan Jing、Eto Fumihiro、Nakane Chiho、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Kabashima Katsuya、Watanabe Miho、Kahyo Tomoaki、Yao Ikuko、Fukuda Atsuo、Ikegami Koji、Konishi Yoshiyuki、Setou Mitsutoshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 5 ページ: 784-784
  • DOI: 10.3390/biom13050784
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual action of serotonin on local excitatory and inhibitory neural circuits regulating the corticotropin‐releasing factor neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Takayuki、Sugaya Takuma、Talukder Ashraf Hossain、Tsushima Yuki、Sasaki Shotaro、Uchida Katsuya、Sato Tatsuya、Ikoma Yoko、Sakimura Kenji、Fukuda Atsuo、Matsui Ko、Itoi Keiichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 35 号: 12
  • DOI: 10.1111/jne.13351
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal taurine as a modulator of Cl? homeostasis as well as of glycine/GABAA receptors for neocortical development (2023)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Tomonori, Fukuda Atsuo
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 17 ページ: 1221441-1221441
  • DOI: 10.3389/fncel.2023.1221441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imbalanced expression of cation-chloride cotransporters as potential therapeutic target in an Angelman syndrome model mouse. (2023)
  • 著者名/発表者名: Egawa K#, Watanabe M#(#contributed equally to this work), Shiraishi H, Sato D, Takahashi Y, Nishio S , Fukuda A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13: 5685 号: 1 ページ: 5685-5685
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32376-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effects of KCC2 chloride transporter activation on detrusor overactivity in mice with spinal cord injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kyohei、Ishibashi Masaru、Suzuki Takahisa、Otsuka Atsushi、Yoshimura Naoki、Miyake Hideaki、Fukuda Atsuo
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 324 号: 4 ページ: F353-F361
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00271.2022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel de novo KCNB1 variant altering channel characteristics in a patient with periventricular heterotopia, abnormal corpus callosum, and mild seizure outcome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiraide Takuya、Akita Tenpei、Uematsu Kenji、Miyamoto Sachiko、Nakashima Mitsuko、Sasaki Masayuki、Fukuda Atsuo、Kato Mitsuhiro、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 1 ページ: 25-31
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01090-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: The role of GABA-shift in neurodevelopment and psychiatric disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Neuwirth Lorenz S.、El Idrissi Abdeslem、Fukuda Atsuo、Kilb Werner
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 16 ページ: 1162689-1162689
  • DOI: 10.3389/fnmol.2023.1162689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of taurine depletion on body weight and mouse behavior during development. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Ito T, Fukuda A
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12(7): 631 号: 7 ページ: 631-631
  • DOI: 10.3390/metabo12070631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A subpopulation of AgRP neurons excites CRH axon terminals in median eminence led to HPA axis activation in response to food restriction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yesmin R, Watanabe M, Sinha AS, Ishibashi M, Wang T, Fukuda A
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 15: 990803 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.990803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] WNK3 kinase maintains neuronal excitability by reducing inwardly rectifying K+ conductance in layer V pyramidal neurons of mouse medial prefrontal cortex. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Watanabe M, Hosoi Y, Sohara E, Akita T, Uchida S, Fukuda A
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 15: 856262 ページ: 856262-856262
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.856262
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Taurine depletion during fetal and postnatal development blunts firing responses of neocortical layer II/III pyramidal neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosoi Y, Akita T, Watanabe M, Ito T, Miyajima H, Fukuda A
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 15: 806798 ページ: 806798-806798
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.806798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of pathological mechanism caused by human disease mutation in CaMKIIβ (2022)
  • 著者名/発表者名: Mutoh H, Aoto K, Miyazaki T, Fukuda A, Saitsu H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 100 号: 3 ページ: 880-896
  • DOI: 10.1002/jnr.25013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Orchestration of Ion Channels and Transporters in Neocortical Development and Neurological Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando Y, Ishibashi M, Yamagishi S, Fukuda A, Sato K.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 827284-827284
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.827284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GABAA receptors and maternally derived taurine regulate the temporal specification of progenitors of excitatory glutamatergic neurons in the mouse developing cortex. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tochitani S, Furukawa T, Bando R, Kondo S, Ito T, Matsushima Y, Kojima T, Matsuzaki H, Fukuda A.
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: In press ページ: 4554-4575
  • DOI: 10.1093/cercor/bhab106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional MHCI deficiency in mice causes ADHD-like behaviors with increased accumbal dopamine D1 receptor expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Suenaga T, Edamura M, Fukuda A, Ishida Y, Nakahara D, Murakami G
  • 雑誌名: Brain Behav Immun 巻: 97 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.05.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATP6V0A1 encoding the a1-subunit of the V0 domain of vacuolar H(+)-ATPases is essential for brain development in humans and mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoto K, Kato M, Akita T, Nakashima M, Mutoh H, Akasaka N, Tohyama J, Nomura Y, Hoshino K, Ago Y, Tanaka R, Epstein O, Ben-Haim R, Heyman E, Miyazaki T, Belal H, Takabayashi S, Ohba C, Takata A, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Fukuda A, Matsumoto N and Saitsu H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 12 号: 1 ページ: 2107-2107
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22389-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Therapeutic effects of KCC2 chloride ion transporter activation on detrusor overactivity in mice with spinal cord injury. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishibashi M, Suzuki T, Otsuka A, Yoshimura N, Miyake H, Fukuda A.
  • 学会等名: AUA (American Urological Association)2023
  • 国際学会
• [学会発表] Detrusor overactivity is associated with decreased expression of KCC2 chloride ion transporter in mice with spinal cord injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishibashi M, Suzuki T, Otsuka A, Yoshimura N, Miyake H, Fukuda A.
  • 学会等名: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] SLC12A5 dependent disorders, a new challenge for clinic and research. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A
  • 学会等名: SLC12A5 - NDD SYMPOSIUM
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of enhanced KCC2 activity induced by dephosphorylation of Thr906 and Thr1007 on neuronal function. (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, Kahle KT, 福田 敦夫.
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
• [学会発表] Impact of a novel slow afterhyperpolarization (sAHP) on spike encoding by serotonergic (5-HT) dorsal raphe (DR) neurons. (2023)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢, 福田敦夫, Leonard CS.
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
• [学会発表] Astrocytic Na-K-Cl cotransporter type 1 attenuates seizures promoted by GABAergic excitation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nguyen DT, Ishibashi M, Watanabe M, Sinha, AS. Yesmin R, Fukuda A.
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
• [学会発表] 脳におけるタウリンの多彩な働き (2023)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第9回国際タウリン研究会日本部会
  • 招待講演
• [学会発表] KCC2 クロライドイオン・トランスポーターのダウンレギュレーションは排尿筋過活動と関連する. (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 恭平, 石橋 賢, 鈴木 孝尚, 大塚 篤史, 吉村 直樹, 三宅 秀明, 福田 敦夫.
  • 学会等名: 第32回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] 脳の発達と病態におけるCl-ホメオダイナミクス. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抑制性神経伝達におけるカリウム-クロライド共輸送体(KCC2)のリン酸化による機能制御の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, Kahle KT, 福田 敦夫.
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
• [学会発表] 発達期皮質錐体細胞におけるCa2+動態とタウリンによるGABAA受容体活性化. (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢, 阪東勇輝, 佐藤康二, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
• [学会発表] Cholinergic modulation of prefrontal GABAergic network in Gad1 heterozygotes subjected to prenatal stress: links to autism like behavior in a mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Yanagawa Y, Kawai T, Hata K, Fukuda A.
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
• [学会発表] Loss of astrocytic Na-K-Cl cotransporter type 1 hastens seizures promoted by GABAergic excitation into pyramidal neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nguyen DT, Ishibashi M, Watanabe M, Akita T, Sinha AS, Yesmin R, Fukuda A.
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
• [学会発表] 脊髄損傷マウスにおけるKCC2ダウンレギュレーションは排尿筋過活動と関連する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 恭平, 石橋 賢, 鈴木 孝尚, 大塚 篤史, 吉村 直樹, 三宅 秀明, 福田 敦夫.
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会
• [学会発表] Astrocytic NKCC1 plays a pivotal role in prevention of seizures promoted by postsynaptic GABAergic excitation in epilepsy models. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nguyen DT, Ishibashi M, Watanabe M, Sinha, AS. Yesmin R, Fukuda A.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafcking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons of mouse medial prefrontal cortex. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Watanabe M, Sohara E, Akita T, Uchida S, Fukuda A.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of astrocytic Na-K-Cl cotransporter type 1 hastens seizures promoted by GABAergic excitation of neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nguyen DT, Ishibashi M, Watanabe M, Sinha AS, Yesmin R, Fukuda A.
  • 学会等名: 第69回中部日本生理学会
• [学会発表] オレキシン誘発性の発火後過分極増強が背側縫線核セロトニン作動性ニューロンのスパイクエンコーディングに及ぼす影響. (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋 賢, 福田敦夫, Leonard CS.
  • 学会等名: 第69回中部日本生理学会
• [学会発表] WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafficking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Watanabe M, Sohara E, Akita T, Uchida S, Fukuda A.
  • 学会等名: 第69回中部日本生理学会
• [学会発表] Cl-ホメオダイナミクスとマルチモーダル GABA:中部生理学会からの展開. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] Orexin receptor activation induces a novel slow afterhyperpolarization in serotonergic dorsal raphe neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Fukuda A, Leonard CS.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] Regulated KCC2 phosphorylation is critical for dynamic GABA-mediated inhibition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kahle KT. Fukuda A.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] 胎生期ストレスとGad1ヘテロ欠損の二重ヒットによるDNAメチル化により惹起された神経細胞分化と回路の運命転化. (2022)
  • 著者名/発表者名: 王天英, Adya Saran Sinha, 柳川右千夫, 河合智子, 秦健一郎, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会大会
• [学会発表] Caloric restriction mediated hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation is dependent on a subset of AgRP neuronal activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yesmin R, Watanabe M, Sinha AS, Ishibashi M, Akita T, Fukuda A.
  • 学会等名: 第48回日本脳科学会
• [学会発表] オレキシンは縫線核セロトニン作動性ニューロンにおいて非選択的陽イオンチャネルの閉口による発火後過分極を誘発する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢，福田敦夫，Leonard S Christopher.
  • 学会等名: 第68回中部日本生理学会
• [学会発表] 発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1 R306C 変異の大脳皮質錐体神経発火活動への影響について. (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋田天平，青戸一司，才津浩智，福田敦夫.
  • 学会等名: 第68回中部日本生理学会
• [学会発表] リン酸化によるカリウム-クロライド共輸送体(KCC2)の機能制御. (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, Kahle KT, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第68回中部日本生理学会
• [学会発表] 母体ストレスが胎児に与える影響：動物モデルからの警鐘. (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第９回新胎児学研究会
• [備考] 浜松医大プレスリリース（Epilepsiaへ研究成果公表）
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2023/29363.html
• [備考] 日本生理学会ホームページ サイエンストピックスNo.168
  • URL: http://physiology.jp/science-topic/29742/
• [備考] 日本生理学会ホームページサ イエンストピックスNo.172
  • URL: http://physiology.jp/science-topic/30349/
• [備考] 浜松医科大学医学部神経生理学講座ホームページ
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/education/fac-med/dept/neurophysiology/index.html
• [備考] 国際学術誌「Scientific Reports」に研究成果が公表されました
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2023/28780.html
• [備考] J. Physiology誌の日本人著者による優れた論文40選に選出
  • URL: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/toc/10.1111/(ISSN)1469-7793.japanese-physiology
• [備考] 浜松医大ホームページ（J. Physiology誌の日本人著者による優れた論文40選に選出）
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2023/28687.html
• [備考] 浜松医大プレスリリース（Nature Communicationsへ研究成果公表）
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2021/26884.html
• [備考] 浜松医大プレスリリース（Cerebral Cortexへ研究成果公表）
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2021/26955.html
• [備考] 浜松医大プレスリリース（Brain, Behavior, and Immunityへ研究成果公表）
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/topics/2021/27089.html
• [備考] みらいぶっく 学問・大学なび【最先端研究を訪ねて】
  • URL: https://www.sekaiwokaeyo.com/ni153/