TRICおよびMG23チャネルと小胞体Ca2+ハンドリング

• 研究課題/領域番号: 21H02663
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: Ca2+ストア / 小胞体 / イオンチャネル / 成長板軟骨細胞 / Ca2+シグナル / マクロファージ / 骨格筋 / 小胞体Ca2+放出

研究開始時の研究の概要

研究代表者が分子同定した小胞体膜タンパク質TRICおよびMG23はin vitro実験系で陽イオンチャネル活性を示すが、それぞれの生体内機能は十分に理解されていない。本研究においては、遺伝子欠損マウスとcDNA発現細胞のモデル実験系を駆使して、両チャネルの生理学的機能を究明し、疾患病態との連関も確立する。

研究成果の概要

骨形成不全症モデルのTric-b欠損マウス由来の成長板軟骨細胞では、小胞体ストレスセンサーPERKの活性化を伴うアポトーシス様の細胞死が発生することを見出した。一方、MG23欠損骨格筋のスキンドファイバー試料の解析では、Ca2+漏出の低下によると推定される小胞体Ca2+貯留が観察された。観察された結果は、小胞体陽イオンチャネルとして機能するTRICおよびMG23は、細胞内ストアのCa2+ハンドリング機能に寄与することを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体Ca2+ストアは細胞機能に不可欠であり、様々な細胞応答を制御する。一方で、Ca2+ストアのイオンバランスの分子機序は未開拓な学術分野であり、その疾患病態との関連も不明である。当研究遂行による成果は、TRICおよびMG23チャネルのイオン透過性はCa2+ストア機能維持に不可欠であることを示し、TRIC-B欠損による骨形成不全症の発症メカニズムの解明に貢献した。

研究成果

• [国際共同研究] Oxford University(英国)
• [雑誌論文] Ca²⁺ storage function is altered in the sarcoplasmic reticulum of skeletal muscle lacking mitsugumin 23 (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daiki、Nishi Miyuki、Liu Feng、Bian Yuhan、Takeshima Hiroshi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: 326 号: 3 ページ: C795-C809
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00440.2023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase maintains steady-state lipid turnover linked with autocrine signaling in peritoneal macrophages. (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu, F., Diao, X., Cong, H., Suzuki, E., Hasumi, K. & Takeshima, H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 8 ページ: 107465-107465
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac glycosides stimulate endocytosis of GLUT1 via intracellular Na+,K+‐ATPase α3‐isoform in human cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Takuto、Katoh Mizuki、Ootsubo Manami、Nguyen Oanh T. T.、Iguchi Mayumi、Shimizu Takahiro、Tabuchi Yoshiaki、Shimizu Yasuharu、Takeshima Hiroshi、Sakai Hideki
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 237 号: 7 ページ: 2980-2991
  • DOI: 10.1002/jcp.30762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide facilitates autonomic Ca 2+ entry in growth plate chondrocytes for stimulating bone growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuu Miyazaki#, Atsuhiko Ichimura#, Ryo Kitayama, Naoki Okamoto, Tomoki Yasue, Feng Liu, Takaaki Kawabe, Hiroki Nagatomo, Yohei Ueda, Ichiro Yamauchi, Takuro Hakata, Kazumasa Nakao, Sho Kakizawa, Miyuki Nishi, Yasuo Mori, Haruhiko Akiyama, Kazuwa Nakao, Hiroshi Takeshima
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.71931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Ca2+ handling in thioglycolate-elicited peritoneal macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Feng、Xu Luxin、Nishi Miyuki、Ichimura Atsuhiko、Takeshima Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: 96 ページ: 102381-102381
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2021.102381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 教室ホームページ
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科生体分子認識学分野webページ
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/index.html
• [備考] 研究代表者の研究室ホームページ
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/