| 研究課題/領域番号 |
21H02665
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
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| 研究分担者 |
寺井 健太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20616073)
高野 晴子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (40532891)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | 血管透過性 / 血流 / 低分子量Gタンパク質Rap1 / 急性呼吸窮迫症候群 / 腫瘍血管 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血管の内腔でシートを形成する内皮細胞は、Vascular endothelial-cadherinを介した細胞間接着を巧みに調節することで、血管透過性をダイナミックかつ厳密に制御しており、その破綻は様々な疾患の病態と密接に関連する。本研究では、我々が血管透過性制御の鍵分子である可能性を見出してきた低分子量Gタンパク質Rap1に着目し、Rap1が内皮細胞間接着および血管透過性を制御する分子機構を解明する。また、Rap1を基軸とした血管透過性制御機構が、急性呼吸窮迫症候群や癌において如何に変容し、血管透過性の過剰な亢進をもたらすのか解明する。
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| 研究実績の概要 |
感染症などの疾患では、高齢者の一部は、肺胞血管のバリア機能の破綻により、急性呼吸窮迫症候群を呈し重症化する。本年度は、この原因を探るため、若年～高齢マウス肺から血管内皮細胞を単離し、シングルセルRNAsシークエンス解析を実施した。その結果、若年マウスに比べ、高齢マウスの肺胞血管内皮細胞では、低分子量Gタンパク質Rap1を基軸とした血管バリア機能亢進シグナルをコードする遺伝子の多くが一様に発現低下していることが示された。昨年度、血管内皮細胞のRap1シグナルを低下させたマウスでは、リポポリサッカライド投与による肺血管透過性亢進が劇的に亢進していることを発見し、Rap1シグナルが炎症による血管透過性亢進に対して保護的に働いていることを示した。以上の結果から、高齢者は、肺胞血管のバリア機能遺伝子の多くが発現低下しているため、感染症などのストレスに耐えきれず、血管バリアが破綻し重症化することが示唆された。
本研究では、期間全体を通して、Rap1を基軸としたシグナル伝達系がVE-cadherinを介した細胞間接着を増強し血管透過性を制限していることを明らかにするとともに、本機構が肺胞毛細血管のバリア機能維持に必須であることを示した。また、血管透過性制御におけるRap1の上流シグナルとして、血流に起因するシェアストレスを同定した。具体的には、シェアストレスが三量体G蛋白質Gsを介してセカンドメッセンジャーのサイクリックAMP（cAMP）を産生すること、また、cAMPはEpac1を介して、Rap1を活性化し、VE-cadherin接着を増強することを明らかにした。また、上記Rap1を基軸とした血管透過性制御シグナル伝達系が炎症による血管透過性亢進に対して保護的に働いており、高齢者では同シグナル系が減弱することで、肺胞血管のバリア機能が破綻し重症化することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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