TRIM型ユビキチンリガーゼファミリーによるシグナル伝達制御の解析

• 研究課題/領域番号: 21H02674
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70294973)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: ユビキチン / TRIMタンパク質 / シグナル伝達 / がん化 / 細胞内シグナル伝達 / 質量分析 / がん

研究開始時の研究の概要

本研究における「問い」は、ユビキチン化システムにおいて多彩に進化し、遺伝子数を増加させてきたTRIMファミリーが、ヒトの生体機能とどのように連関して進化してきたのかである。そのため、細胞内シグナル伝達などの哺乳類で重要な細胞機能とTRIMファミリーの関係を俯瞰的かつ網羅的に解明することを試みる。最終的には、TRIMファミリーによる翻訳後修飾（特にユビキチン化）の生理機能および疾患との関連の解明を目指し、感染症、自己免疫疾患、がん化、細胞分化、個体発生、神経変性疾患などにおける総合的理解を深める。

研究成果の概要

近年、免疫反応やがん化に関する細胞内シグナル伝達におけるTRIMファミリーユビキチンリガーゼ群の重要性が明らかとなっている。特に細胞増殖のみならず、細胞分化過程を制御するシグナル伝達系やオートファジー制御に、TRIMファミリーユビキチンリガーゼが関与していることが示され、最近では細胞内情報伝達系の多くの分野において注目されている。本申請においては、網羅的ノックダウンスクリーニングやユビキチン化に特化したプロテオミクス的手法により、TRIMファミリーユビキチンリガーゼを基軸とした細胞内ネットワークシステムを網羅的に解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでは各TRIMタンパク質の機能が個別に報告されてきたが、本申請研究では全TRIMタンパク質のsiRNAやプロテオミクス的解析等を使用することで、さまざまな細胞内シグナルを網羅的に解析し、TRIMファミリー全体のシステム構造の解明を進めた。今後、TRIMファミリーによる翻訳後修飾（特にユビキチン化）の生理機能および疾患との関連の解明という点で、感染症、自己免疫疾患、がん化、細胞分化、個体発生、神経変性疾患など、医学における総合的理解に貢献する可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] FBXO11 constitutes a major negative regulator of MHC class II through ubiquitin-dependent proteasomal degradation of CIITA (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Yusuke、Ouda Ryota、Watanabe Masashi、Sun Xin、Kimura Miki、Hatakeyama Shigetsugu、Kobayashi Koichi S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 24
  • DOI: 10.1073/pnas.2218955120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 号: 8 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM27 expression is associated with poor prognosis in sinonasal mucosal melanoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura S、Suzuki M、Nakamaru Y、Kano S、Watanabe M、Honma A、Nakazono A、Tsushima N、Hatakeyama S、Homma A
  • 雑誌名: Rhinology Journal 巻: - 号: 0 ページ: 0-0
  • DOI: 10.4193/rhin22.405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM22 negatively regulates MHC-II expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Ayano、Watanabe Masashi、Kondo Takeshi、Hirano Satoshi、Hatakeyama Shigetsugu
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1869 号: 10 ページ: 119318-119318
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin partly prevents ISG15 activation via ubiquitin-activating enzyme E1-like protein and decreases ISGylation (2022)
  • 著者名/発表者名: Oki Nodoka、Yamada Shino、Tanaka Tamaki、Fukui Hiromi、Hatakeyama Shigetsugu、Okumura Fumihiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 625 ページ: 94-101
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of FAM83H promotes cell migration and invasion in cutaneous squamous cell carcinoma via impaired keratin distribution (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Keiko、Kitamura Shinya、Maeda Takuya、Watanabe Masashi、Hatakeyama Shigetsugu、Kano Satoshi、Tanaka Shinya、Ujiie Hideyuki、Yanagi Teruki
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 104 号: 2 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluticasone Propionate Suppresses Poly(I:C)-Induced ACE2 in Primary Human Nasal Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakazono Akira、Nakamaru Yuji、Ramezanpour Mahnaz、Kondo Takeshi、Watanabe Masashi、Hatakeyama Shigetsugu、Kimura Shogo、Honma Aya、Wormald P. J.、Vreugde Sarah、Suzuki Masanobu、Homma Akihiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 655666-655666
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.655666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of intracellular zinc in molecular and cellular function in allergic inflammatory diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Masanobu、Suzuki Takayoshi、Watanabe Masashi、Hatakeyama Shigetsugu、Kimura Shogo、Nakazono Akira、Honma Aya、Nakamaru Yuji、Vreugde Sarah、Homma Akihiro
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 2 ページ: 190-200
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.007
  • NAID: 130008024307
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] がん遺伝子産物PPM1Dのタンパク質分解機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡部昌, 高橋正樹, 畠山鎮次
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 自己免疫性小脳失調症に対する免疫沈降法と質量分析法を用いた網羅的自己抗体測定方法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 工藤 彰彦, 矢口 裕章, 渡部 昌, 上床 尚, 白井 慎一, 岩田 育子, 松島 理明, 高橋 秀尚, 畠山 鎮次, 矢部 一郎
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
• [学会発表] TRIMタンパク質の機能と多様な疾患への関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: ATAGO Respiratory Expert Seminar
  • 招待講演