がんの発生・悪性化における微量リン脂質分子種の重要性

• 研究課題/領域番号: 21H02680
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐々木 純子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授(キャリアアップ) (30333371)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: イノシトールリン脂質 / がん

研究開始時の研究の概要

近年の解析技術の進展により、イノシトールリン脂質におけるアシル基の多様性が見出されているが、異なるアシル基を持つ各イノシトールリン脂質分子種の特異的機能は不明である。
本研究では我々が開発したリピドミクス、プロテオミクス手法や独自のツールを用いて特定のアシル基組成を有するイノシトールリン脂質の標的タンパク質を見出し、がんの発生・悪性化の新たな分子機構を明示する。

研究成果の概要

細胞内シグナル脂質であるイノシトールリン脂質（PIPs）は、グリセロール骨格に２つのアシル基とイノシトール環が結合した構造を有する。イノシトール環のリン酸化状態により7種類に分類されるPIPsは個々に特有の機能を有することが明らかになっているが、アシル基組成の違いによるPIPs分子種特有の機能は知られていない。
我々は、アシル基組成の異なるPIPs分子種機能解析のための新たな方法を開発し、がんと相関するPIPs分子種結合タンパク質75分子を見出した。また、特徴的なアシル基組成を有する細胞株を見出し、脂肪酸添加によりPIPsのアシル基組成を変動させたところ、細胞増殖が変化することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで不明であったアシル基組成の違いによるPIPs分子種固有の生理機能を示したことは、学術的意義のある成果である。また、特定のアシル基をもつPIPsが、がんの悪性度を示すマーカーとなる可能性を示したことは、社会的医学的意義のある成果である。

研究成果

• [雑誌論文] The fatty acid elongase Elovl6 is crucial for hematopoietic stem cell engraftment and leukemia propagation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kiyoki Yusuke、Kato Takayasu、Kito Sakura、Matsuzaka Takashi、Morioka Shin、Sasaki Junko、Makishima Kenichi、Sakamoto Tatsuhiro、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Sasaki Takehiko、Shimano Hitoshi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 4 ページ: 910-913
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01842-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated cerebellar phenotypes in Inpp4a truncation mutants with preserved phosphatase activity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tran DM, Yoshioka N, Bizen N, Mori-Ochiai Y, Yano M, Yanai S, Hasegawa J, Miyashita S, Hoshino M, Sasaki J, Sasaki T, Takebayashi H
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: 16 号: 7 ページ: 192-206
  • DOI: 10.1242/dmm.050169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PLEKHS1 drives PI3Ks and remodels pathway homeostasis in PTEN-null prostate (2023)
  • 著者名/発表者名: Chessa TAM, Jung P, Anwar A, Suire S, Anderson KE, Barneda D, Kielkowska A, Sadiq BA, Lai IW, Felisbino S, Turnham DJ, Pearson HB, Phillips WA, Sasaki J, Sasaki T, Oxley D, Spensberger D, Segonds-Pichon A, Wilson M, Walker S, Okkenhaug H, Cosulich S, Hawkins PT, Stephens LR
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 号: 16 ページ: 2991-3009.e13
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.07.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 4 ページ: 106375-106375
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106375
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Minimal upstream open reading frame of Per2 mediates phase fitness of the circadian clock to day/night physiological body temperature rhythm (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Takahito、Inoue Yuichi、Shao Xinyan、Seta Takehito、Aoki Yuto、Nguyen Pham Khanh Tien、Shichino Yuichi、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Ikawa Masahito、Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi、Iwasaki Shintaro、Doi Masao
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112157-112157
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue flow regulates planar cell polarity independently of the Frizzled core pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Ayukawa, Masakazu Akiyama,Yasukazu Hozumi,Kenta Ishimoto,Junko Sasaki,Haruki Senoo,Takehiko Sasaki,*Masakazu Yamazaki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 12 ページ: 111388-111388
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma membrane phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate is critical for determination of epithelial characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Makoto Shimozawa, Manabu Kitamata, Rikuto Furuishi, Hinako Kayano, Yui Sukawa, Yuuki Chiba, Takatsugu Fukuyama, Junya Hasegawa, Hiroki Nakanishi, Takuma Kishimoto, Kazuya Tsujita, Kazuma Tanaka, Toshiki Itoh, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Kiyoko Fukami, Yoshikazu Nakamura
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: － 号: 1 ページ: 2347-2347
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30061-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their diseaseassociated regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27648-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PI4P/PS countertransport by ORP10 at ER-endosome membrane contact sites regulates endosome fission (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Sakai A, Nakanishi H, Hasegawa J, Taguchi T, Sasaki J, Arai H, Sasaki T, Igarashi M, Nakatsu F
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 221 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1083/jcb.202103141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PIP3）は 性分化期における精巣形成に必要である. (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳井翔吾、佐々木純子、長谷川純矢、佐々木雄彦.
  • 学会等名: 第46 回分子生物学会
• [学会発表] 性維持機構におけるイノシトールリン脂質の機能の解明. (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳井翔吾、佐々木純子、佐々木雄彦.
  • 学会等名: 第20 回生命 科学研究会
• [学会発表] The Role of Phospholipid Metabolism in Gonadal Maintenance. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanai, Shogo; Sasaki Junko, Sasaki, Takehiko.
  • 学会等名: The 18th international Symposium of the institute Network for Biomedical Science
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoinositide profiling in cancer cells and tissues. (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Toshiyoshi Yamamoto, Takehiko Sasaki.
  • 学会等名: The PI3K-AKT-mTOR-PTEN pathway: a new era in basic research and clinical translation
  • 国際学会
• [学会発表] Structural and Functional Dissection of Phosphoinositides. (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Takehiko Sasaki.
  • 学会等名: Babraham Institute seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Structural and Functional Dissection of Phosphoinositides. (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Shogo Yanai, Toshiyoshi Yamamoto, Takehiko Sasaki.
  • 学会等名: University College London seminar
  • 国際学会
• [学会発表] ELOVL6 regulates engraftment of hematopoietic cells through the PI3K pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kiyoki, Takayasu Kato, Sakura Kito, Takashi Matsuzaka, Shin Morioka, Junko Sasaki, Kenichi Makishima, Tatsuhiro Sakamoto, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Takehiko Sasaki, Hitoshi Shimano, and Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The 28th European Hematology Association Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Selective blockade of phosphatidylinositol-3 kinase γ suppresses the development of cutaneoussquamous cell carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aya Toyoshima , Natsuko Noguchi , Junko Sasaki , TakehikoSasaki, Motomu Manabe , Shin-Ichi Osada.
  • 学会等名: FIRST INTERNATIONAL SOCIETIES FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoinositide phosphatases in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: EMBO WORKSHOP
  • 国際学会
• [学会発表] High resolution phosphoinositide profile in pathological samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: FASEB science research conference
  • 国際学会
• [学会発表] Premature ovarian insufficiency in mice lacking phosphoinositide-metabolizing enzymes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Shogo Yanai, Junjie Huang, Junya Hasegawa, Takehiko Sasaki
  • 学会等名: The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences & International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoinositide dynamics in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: Symposium on World Cancer Research 2022 (SWCR)
  • 国際学会
• [学会発表] A new insight into the roles of phosphoinositides in lysosomal function. (2021)
  • 著者名/発表者名: Junya Hasegawa, Lois S. Weisman, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Biology of phosphoinositide acyl chains. (2021)
  • 著者名/発表者名: チョウ イシン、佐々木 純子、佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021
• [備考]
  • URL: https://sites.google.com/view/byoutaiseirikagaku-university
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 病態生理化学分野
  • URL: https://sites.google.com/view/byoutaiseirikagaku-university