がんの発生・悪性化における微量リン脂質分子種の重要性

• 研究課題/領域番号: 21H02680
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐々木 純子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (30333371)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: イノシトールリン脂質 / がん

研究開始時の研究の概要

近年の解析技術の進展により、イノシトールリン脂質におけるアシル基の多様性が見出されているが、異なるアシル基を持つ各イノシトールリン脂質分子種の特異的機能は不明である。
本研究では我々が開発したリピドミクス、プロテオミクス手法や独自のツールを用いて特定のアシル基組成を有するイノシトールリン脂質の標的タンパク質を見出し、がんの発生・悪性化の新たな分子機構を明示する。

研究実績の概要

細胞内シグナル脂質であるイノシトールリン脂質（ＰＩＰｓ）は、グリセロール骨格に２つのアシル基とイノシトール環が結合した構造を有する。イノシトール環のリン酸化状態により7種類に分類されるＰＩＰｓは個々に特有の機能を有することが明らかになってきているが、アシル基組成の違いによるＰＩＰｓ分子種特有の機能は知られていない。
我々は、特定のアシル基組成を有するＰＩＰｓ分子種の蓄積とがんとの相関を示唆する予備的知見を得ている。そこで本研究では新たな手法の開発を通して、特定のＰＩＰｓ分子種とがんの発生・悪性化との関連を解明する。
本年度は２０種類以上の培養細胞を用いてＰＩＰｓ分子種解析を行った。その結果、様々なアシルプロファイルを有する細胞を見出すことができた。そのうち、各ＰＩＰｓの総量やホスファチジルセリンの分子種構成は同レベルであるが、ＰＩＰｓの分子種構成が大きく異なる成人細胞白血病（ＡＴＬ）由来の２つの細胞株（Ａ細胞とＢ細胞）に着目した。Ａ細胞では正常組織に近いＰＩＰｓ分子種構成を、Ｂ細胞ではがん組織に近いＰＩＰｓ分子種構成を示す。両細胞の増殖を比較したところ、Ｂ細胞はＡ細胞の約６－７倍増殖速度が速いことを見出した。昨年度確立した手法を用いて、がんと相関するＰＩＰｓ分子種結合タンパク質を液体クロマトグラフィー質量分析法にて探索した。その結果、７５分子の結合タンパク質が検出された。脂質結合ドメインを有するタンパク質や、細胞増殖に関与する分子について解析を進めていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

様々な細胞のＰＩＰｓ分子種構成を測定し、細胞機能とＰＩＰｓ分子種構成の関連を解析できる細胞を見出した。また、がんと相関するＰＩＰｓ分子種結合タンパク質を見出した。研究は順調に進展している。

今後の研究の推進方策

見出した細胞のＰＩＰｓ分子種構成と細胞増殖の関連について解析を進める.。

研究成果

• [雑誌論文] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 4 ページ: 106375-106375
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106375
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Minimal upstream open reading frame of Per2 mediates phase fitness of the circadian clock to day/night physiological body temperature rhythm (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Takahito、Inoue Yuichi、Shao Xinyan、Seta Takehito、Aoki Yuto、Nguyen Pham Khanh Tien、Shichino Yuichi、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Ikawa Masahito、Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi、Iwasaki Shintaro、Doi Masao
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112157-112157
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue flow regulates planar cell polarity independently of the Frizzled core pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Ayukawa, Masakazu Akiyama,Yasukazu Hozumi,Kenta Ishimoto,Junko Sasaki,Haruki Senoo,Takehiko Sasaki,*Masakazu Yamazaki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 12 ページ: 111388-111388
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma membrane phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate is critical for determination of epithelial characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Makoto Shimozawa, Manabu Kitamata, Rikuto Furuishi, Hinako Kayano, Yui Sukawa, Yuuki Chiba, Takatsugu Fukuyama, Junya Hasegawa, Hiroki Nakanishi, Takuma Kishimoto, Kazuya Tsujita, Kazuma Tanaka, Toshiki Itoh, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Kiyoko Fukami, Yoshikazu Nakamura
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: － 号: 1 ページ: 2347-2347
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30061-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their diseaseassociated regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27648-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PI4P/PS countertransport by ORP10 at ER-endosome membrane contact sites regulates endosome fission (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Sakai A, Nakanishi H, Hasegawa J, Taguchi T, Sasaki J, Arai H, Sasaki T, Igarashi M, Nakatsu F
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 221 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1083/jcb.202103141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Phosphoinositide phosphatases in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: EMBO WORKSHOP
  • 国際学会
• [学会発表] High resolution phosphoinositide profile in pathological samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: FASEB science research conference
  • 国際学会
• [学会発表] Premature ovarian insufficiency in mice lacking phosphoinositide-metabolizing enzymes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Shogo Yanai, Junjie Huang, Junya Hasegawa, Takehiko Sasaki
  • 学会等名: The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences & International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoinositide dynamics in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Junko Sasaki
  • 学会等名: Symposium on World Cancer Research 2022 (SWCR)
  • 国際学会
• [学会発表] A new insight into the roles of phosphoinositides in lysosomal function. (2021)
  • 著者名/発表者名: Junya Hasegawa, Lois S. Weisman, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Biology of phosphoinositide acyl chains. (2021)
  • 著者名/発表者名: チョウ イシン、佐々木 純子、佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 病態生理化学分野
  • URL: https://sites.google.com/view/byoutaiseirikagaku-university