| 研究課題/領域番号 |
21H02681
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 九州大学 (2023)
京都大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
長崎 正朗 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90396862)
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| 研究分担者 |
河合 洋介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 副プロジェクト長 (30435515)
大川 恭行 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80448430)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2023年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
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| キーワード | 構造多型 / クロマチン構造 / 大規模ゲノム情報解析 / 長鎖型シークエンサ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DNAの核内配置が転写制御、複製、DNA修復など影響を与えることが知られている。一方、長鎖型シークエンサの開発が進み、短鎖型シークエンサでは困難であった全ゲノムレベルでの構造多型のプロファイルの取得が可能となっている。そこでゲノムワイドクロマチン相互作用計測技術情報と長鎖型シークエンサによって得られる構造多型プロファイルを組み合わせ、日本人集団におけるゲノムワイドクロマチン相互作用の差異の検討をすると共に、同集団中に含まれる頻度５%以上の一塩基多型、および、構造多型のうちどの多型がこの染色体上の各クロマチン相互作用にどのように影響を与えるのか、また、その多型が疾患にどう影響をするか研究を行う。
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| 研究実績の概要 |
近年の研究の進展により、DNAの核内の配置（クロマチン相互作用に伴う立体構造）が転写制御、複製、DNA修復など色々な影響を与えること、また、構造は細胞種特異的であることが知られている。一方、長鎖型シークエンサの開発が進み、短鎖型シークエンサでは困難であった全ゲノムレベルでの構造多型のプロファイルの取得が可能となっている。また、クロマチン相互作用は遺伝的な要因によって個人差があることが知られている。さらに、その差が疾患に影響を与える報告もある。そこで本研究では「ゲノムワイドクロマチン相互作用を取得することができるHi-C技術と長鎖型シークエンサによって得られる構造多型プロファイルを組み合わせることで、日本人集団におけるゲノムワイドクロマチン相互作用の差異の検討をするとともに、同集団中に含まれる頻度５%以上の一塩基多型、および、構造多型のうちどの多型がこの染色体上の各クロマチン相互作用にどのように影響を与えるのか、さらに、その多型が疾患にどのように影響をしているのかについて検討するとともに、これらの公開可能なデータベースを構築すること」を目的とし本課題に以下のような課題を設定し研究を推進している。
【課題１】日本人集団のゲノムワイドクロマチン構造プロファイルの取得と集団内での比較【課題２】日本人集団の構造多型プロファイルの整備【課題３】SNVとゲノムワイドクロマチン構造プロファイルとの関連解析と評価【課題４】欠失とゲノムワイドクロマチン構造プロファイルとの関連解析と評価【課題５】複雑な構造多型とゲノムワイドクロマチン構造プロファイルとの関連解析と評価【課題６】【課題１－２】のプロファイルおよび、【課題３－５】で得られる関連性のデータベースとしての整備【課題７】国際データベースに登録されている疾患遺伝要因と【課題６】で構築するデータベースとの比較による疾患要因の同定と実験検証
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和4年度は当初計画していた１－７の課題の内推進予定としていた【課題１】【課題２】【課題３】【課題４】【課題５】【課題６】【課題７】について計画通りに進めた。
【課題１，２】前年度に続き解析パイプラインの精度向上をすすめた。具体的には、他の研究課題の長鎖型シークエンサに基づいてデータ取得が行われた疾患検体に対して解析パイプラインを適用するとともにその結果を比較することで評価結果をフィードバックすることで向上に努めた。【課題３】令和3年度の関連解析の結果に基づいて整理をすすめ【課題６】のデータベースとして利用できる体制を進めた。【課題４】ホモ欠失を中心とした構造多型を重点的に検証し、その後、ヘテロ欠失に対しての影響がホモ欠失で想定されるプロファイルの変化を含んだ変化になっているかを検討することで、モデルの拡張を進められる体制を準備した。さらに【課題６】のデータベースとして利用するための準備をすすめた。【課題６】【課題３】【課題４】の結果をデータベースとしてまとめられる体制を準備し、GWASで得られる変異情報や希少疾患で得られる変異情報との関係比較を進めた。さらに、他の研究との連携により疾患に関わるVNTRが実際に発現のレベルに影響を与えることを当データベースに基づいて見出すことができた。構造への影響についても別途確認を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度に引き続き、
【課題１－２】前年度に続き解析パイプラインの精度向上を他の課題の解析結果をフィードバックすることで必要に応じて行う。
【課題３―４】前年度の解析結果をもとに必要に応じて解析手法を改善し精度の向上を行う。
【課題５】コピー数多型とクロマチン相互作用の変化についての関連解析の結果を整理し、【課題６】のデータベースに登録する。また、【課題１】で得られる複雑な構造多型の影響についても別途調査をし、【課題６】のデータベースに登録を行う。
【課題６】【課題３】【課題４】【課題５】のデータベースの整理を進める。
【課題７】前年度に加え【課題５】で得られる複雑な構造多型と希少疾患、多因子疾患、ヒト形質との関係性についての調査を行う。前年度に引き続き、必要に応じて大川や他の疾患研究の中で実験追試する。
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