老化細胞の分泌する新規老化誘導因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 21H02693
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 徹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任教授 (70150745)
• 研究分担者: 鴨志田 祐己 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任研究員 (50835759)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2022年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 老化 / 細胞老化 / 分泌タンパク質 / 膜タンパク質 / モノクローナル抗体 / 中和抗体 / がん / インスリン抵抗性 / 寿命 / 代謝 / がん化 / シグナル伝達

研究開始時の研究の概要

我々は、RNAに結合するタンパク質Mex3Bをつくれないマウスは、１）老化抵抗性で寿命が延長していることや、２）がん化に抵抗性であることを見出した。本研究では、Mex3Bにより発現が調節される機能未知のタンパク質Neurotrimin（NTM）が老化及びがん化に果たす役割を分子レベル及びマウス個体レベルで解析する。本研究を通して、新たな老化・がん化制御の機構を提唱することを目指す。

研究成果の概要

我々は膜/分泌タンパク質NTMの老化・炎症における役割を解明することを目的として研究を進めた。その結果、NTMは細胞老化/炎症を惹起すること、NTM欠損マウスは加齢に伴う老化や肥満に伴うインスリン感受性の悪化が抑制されていることが明らかとなった。これらの知見の創薬への応用を目的として、NTM中和活性を有するモノクローナル抗体を作製した。また、NTMによる老化誘導機構を解明するため、質量分析器を用いたNTM結合タンパク質の網羅的同定を行った。今後は、NTM-結合タンパク質複合体を手掛かりとした老化・炎症誘導の分子機構の解析を進める。また、モノクローナル抗体のマウス老化への効果の検証も進める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、老化細胞を除去したマウスの寿命が延長することが示され、細胞老化が個体老化の原因の1つであることが明らかになったが、細胞老化が個体老化を誘導する分子機構には不明な点が多い。本研究により、新たに分泌タンパク質NTMが老化を誘導する機能を有することが明らかになった。今後、NTM作用の分子機構を解析すると同時にNTMに対する阻害剤を創製することは、老化・炎症に対する新たな治療法の発見・開発につながり、社会的インパクトの高い応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The splicing factor DHX38/PRP16 is required for ovarian clear cell carcinoma tumorigenesis, as revealed by a CRISPR‐Cas9 screen (2022)
  • 著者名/発表者名: Cona Brandon、Hayashi Tomoatsu、Yamada Ai、Shimizu Naomi、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 3 ページ: 582-593
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9 Screening for Identification of Genes Required for the Growth of Ovarian Clear Cell Carcinoma Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Ayako、Hayashi Tomoatsu、Akasu-Nagayoshi Yoko、Yamada Ai、Shimizu Naomi、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Okamoto Aikou、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 44 号: 4 ページ: 1587-1596
  • DOI: 10.3390/cimb44040108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The phosphate exporter XPR1/SLC53A1 is required for the tumorigenicity of epithelial ovarian cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Akasu‐Nagayoshi Yoko、Hayashi Tomoatsu、Kawabata Ayako、Shimizu Naomi、Yamada Ai、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Okamoto Aikou、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 6 ページ: 2034-2043
  • DOI: 10.1111/cas.15358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1α induces osteo/odontoblast differentiation of human dental pulp stem cells via Wnt/β-catenin transcriptional cofactor BCL9 (2022)
  • 著者名/発表者名: Orikasa Shion、Kawashima Nobuyuki、Tazawa Kento、Hashimoto Kentaro、Sunada-Nara Keisuke、Noda Sonoko、Fujii Mayuko、Akiyama Tetsu、Okiji Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 682-682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04453-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K., Kobayashi S., Konno K., Yamasaki M., Horiuchi T., Senda T., Hayashi T., Satoh K., Arima-Yoshida F., Iwasaki K., Negishi L., Yasui-Shimizu N., Kohu K., Kawahara S., Kirino Y., Nakamura T., Watanabe M., Yamamoto T., Manabe T. and Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 12 ページ: 2448-2473
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0569-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered cervicovaginal microbiota in premenopausal ovarian cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Asuka、Kawabata Ayako、Shirahige Katsuhiko、Akiyama Tetsu、Okamoto Aikou、Sutani Takashi
  • 雑誌名: Gene 巻: 811 ページ: 146083-146083
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.146083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Codependency and mutual exclusivity for gene community detection from sparse single-cell transcriptome data (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima N, Hayashi T, Fujiki K, Shirahige K, Akiyama T, Akutsu T, Nakato R.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 49 号: 18 ページ: e104-e104
  • DOI: 10.1093/nar/gkab601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦, 秋山 徹 (分担執筆、藤田 直也/編
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社