内臓型リーシュマニア症の免疫病態

• 研究課題/領域番号: 21H02722
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49040:寄生虫学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 後藤 康之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (50553434)
• 研究分担者: 藤井 渉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (40708161) ; 片岡 直行 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (60346062) ; 山岸 潤也 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 教授 (80535328)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: リーシュマニア / 免疫病態 / 貧血 / 脾腫 / 血球貪食 / SIRPα / ATP6V0D2 / マクロファージ / SIRPA / 多核化

研究開始時の研究の概要

内臓型リーシュマニア症（VL）はリーシュマニア原虫の感染により引き起こされる人獣共通感染症で、ヒトやイヌに重篤な症状をもたらし、年間20-40万人の患者と2万人もの死者を出している。本研究では、VLにおいて『「感染」がどうやって「症状」を引き起こすのか』という疑問に対して、分子生物学や発生工学の技術を駆使して病態形成機序を免疫学的に解明する。臨床現場において感染者のうち発症に至るのは数％である。つまり、症状のメカニズムを理解し、多数を占める無症状感染者の状態を人工的に誘導できれば、現在の化学療法が抱える薬剤耐性や副作用などの問題を軽減する新たな治療法として期待できる。

研究成果の概要

内臓型リーシュマニア症（VL）はリーシュマニア原虫の感染により引き起こされる人獣共通感染症である。本研究では、ヒトVL患者と同様に貧血や肝脾腫を引き起こすマウス感染モデルを用いて、これら病態に影響する免疫応答を明らかにすることを目的とした。貧血については、原虫の感染がマクロファージの抑制性因子SIRPαの切断を誘導し、血球貪食を誘導することが明らかとなった。また、この血球貪食に関わる因子として新たにATP6V0D2を同定した。このように、リーシュマニア感染が病態形成につながる分子機構について、大きな前進が見られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

VLはヒトやイヌに重篤な症状をもたらし、年間20-40万人の患者と2万人もの死者を出している。本症の化学療法は効果、副作用、治療期間、価格、薬剤耐性株の出現などの問題点を抱えるため、新規の治療法が望まれている。本研究では、本来は我々の体をまもる免疫が症状の原因となる「免疫病態」の解明を目指し、宿主因子であるSIRPα、ATP6V0D2、BAFFの関与を明らかにしてきた。このように、原虫の生存や病態に関わる免疫機構を明らかにしたことは、それを標的とした免疫療法の確立をつながることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Fiocruz(ブラジル)
• [国際共同研究] Indian Institute of Technology Kharagpur(インド)
• [国際共同研究] Indian Institute of Technology Kharagpur(インド)
• [国際共同研究] Universidad Complutense de Madrid(スペイン)
• [雑誌論文] 多発皮膚潰瘍を呈し難治性壊疽性膿皮症として治療されていた播種性皮膚リーシュマニア症の1例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 小林 由季、伏間江 貴之、和田 麻依、新川 紗由香、三條場 千寿、後藤 康之、大内 健嗣、舩越 建
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 134 号: 2 ページ: 321-328
  • DOI: 10.14924/dermatol.134.321
  • ISSN: 0021-499X, 1346-8146
  • 年月日: 2024-02-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory CD11b+ Macrophages Produce BAFF in Spleen of Mice Infected with Leishmania donovani. (2024)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Fujii W, Yamagishi J, Sanjoba C, Goto Y.
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 13 号: 3 ページ: 232-232
  • DOI: 10.3390/pathogens13030232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of ATP6V0D2 benefits intracellular survival of Leishmania donovani in erythrocytes-engulfing macrophages (2024)
  • 著者名/発表者名: Hong Jing、Mukherjee Budhaditya、Sanjoba Chizu、Yamagishi Junya、Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 14 ページ: 1332381-1332381
  • DOI: 10.3389/fcimb.2024.1332381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Access and utilization of host-derived iron by <i>Leishmania</i> parasites (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto Yasuyuki、Ito Tatsumi、Ghosh Souradeepa、Mukherjee Budhaditya
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 175 号: 1 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1093/jb/mvad082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular identification of phlebotomine sand flies and the harbored Leishmania spp. in Sokoto State, Nigeria (2023)
  • 著者名/発表者名: Usman Mahmud、Natala Audu Joseph、Jatau Isa Danladi、Ogo Ndudim Isaac、Jeelani Ghulam、Goto Yasuyuki、Nozaki Tomoyoshi、McKerrow James H.、Balogun Emmanuel Oluwadare
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 13 ページ: 1219629-1219629
  • DOI: 10.3389/fcimb.2023.1219629
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leishmania infection-induced multinucleated giant cell formation via upregulation of ATP6V0D2 expression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hong J, Sanjoba C, Fujii W, Yamagishi J, Goto Y.
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol 巻: 12 号: 4 ページ: 593-593
  • DOI: 10.3390/pathogens12040593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BAFF induces CXCR5 expression during B cell differentiation in bone marrow (2023)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Hajime、Fujii Wataru、Sanjoba Chizu、Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 34 ページ: 101451-101451
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological roles of macrophages in Leishmania infections (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto Yasuyuki、Mizobuchi Haruka
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 94 ページ: 102738-102738
  • DOI: 10.1016/j.parint.2023.102738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leishmania infection-induced multinucleated giant cell formation via upregulation of ATP6V0D2 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hong Jing、Sanjoba Chizu、Fujii Wataru、Yamagishi Junya、Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 12 ページ: 953785-953785
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.953785
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autochthonous <i>Leishmania infantum</i> in Dogs, Zambia, 2021 (2022)
  • 著者名/発表者名: Squarre D, Chambaro HM, Hayashida K, Moonga LC, Qiu Y, Goto Y, Oparaocha E, Mumba C, Muleya W, Bwalya P, Chizimu J, Chembensofu M, Simulundu E, Mwasinga W, Banda N, Mwenda R, Yamagishi J, Nalubamba KS, Banda F, Munyeme M, Sawa H, Fandamu P
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 28 号: 4 ページ: 888-890
  • DOI: 10.3201/eid2804.212378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parasitomimetics: Can We Utilize Parasite-Derived Immunomodulatory Molecules for Interventions to Immunological Disorders? (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kazuki、Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 824695-824695
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.824695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatomegaly Associated with Non-Obstructive Sinusoidal Dilation in Experimental Visceral Leishmaniasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeda Kota、Sadoughi Sonya、Morimoto Ayako、Uchida Kazuyuki、Chambers James K.、Sanjoba Chizu、Yamagishi Junya、Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 10 号: 11 ページ: 1356-1356
  • DOI: 10.3390/pathogens10111356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Approaches to the Development of a Vaccine against CL (2021)
  • 著者名/発表者名: Goto Yasuyuki
  • 雑誌名: Clinical Evaluation 巻: 49 ページ: 225-232
  • 査読あり
• [学会発表] 内臓型リーシュマニア症妊娠マウスにおける胎盤変性を伴う垂直感染 (2024)
  • 著者名/発表者名: 溝渕悠代、三條場千寿、後藤康之
  • 学会等名: 第93回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] SIRPα の細胞外領域を切断するリーシュマニア由来因子の解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 平井花 、渡辺陸斗、ホンジン、藤井渉、三條場千寿、後藤康之
  • 学会等名: 第93回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Leishmania donovani感染マウス脾臓におけるBAFF産生細胞はCD11b+マクロファージである (2024)
  • 著者名/発表者名: 長井和貴、三條場千寿、後藤康之
  • 学会等名: 第93回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Antigen Characterization for Serological Diagnosis of Visceral Leishmaniasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto Y
  • 学会等名: 23rd Parasitology Congress by Turkish Society of Parasitology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Leishmania Infection-Induced Proteolytic Processing of SIRPα in Macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Hong J, Watanabe R, Fujii W, Sanjoba C, Goto Y
  • 学会等名: 72nd annual meeting of American Society of Tropical Medicine and Hygiene
  • 国際学会
• [学会発表] 内臓型リーシュマニア症の免疫病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤康之
  • 学会等名: 第51回原生生物・寄生虫・進化セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Pathological roles of macrophages and the molecular mechanisms in visceral leishmaniasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Goto
  • 学会等名: 第15回寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] ATP6V0D2を介したリーシュマニア感染によるマクロファージ多核化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 洪 ジン、三條場 千寿、藤井 渉、山岸 潤也、後藤 康之
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] 妊娠関連リーシュマニア症の新規マウスモデルの確立 (2023)
  • 著者名/発表者名: 溝渕 悠代、三條場 千寿、後藤 康之
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] リーシュマニア感染によって引き起こされる SIRPα のプロセッシングの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平井 花 、藤井 渉、三條場 千寿、後藤 康之
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Hepatomegaly associated with non-obstructive sinusoidal dilation in experimental visceral leishmaniasis (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田 晃太、Sadoughi Sonya、森本 彩子、内田 和幸、チェンバーズ ジェームズ、三條場 千寿、山岸 潤也、後藤 康之
  • 学会等名: 第91回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Hemophagocytosis induced by Leishmania donovani infection is beneficial to parasite survival within macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Goto Yasuyuki
  • 学会等名: The 19th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 内臓型リーシュマニア症の免疫病態：原虫感染による血球貪食の誘導とその意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤康之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 寄生虫に感染したマクロファージが多核化する機構
  • URL: https://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/topics_20221003-1.html