変異インフルエンザウイルス感染防御に有効な記憶B細胞活性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02740
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 愛媛大学 (2022-2023); 大阪大学 (2021)
• 研究代表者: 新中須 亮 愛媛大学, 学術支援センター, 准教授 (00451758)
• 研究分担者: 井上 毅 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (80466838)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 免疫記憶B細胞 / 変異インフルエンザウイルス / 胚中心 / インフルエンザ / 液性免疫 / B細胞 / 抗体 / 感染防御 / 免疫記憶

研究開始時の研究の概要

インフルエンザ感染において、HAに対する抗体は、生体防御の観点から最も重要である。HAの中でもStem領域は変異が入りづらく、ゲノム変異起こった株でも構造が保存されている。そのため、変異ウイルスによるパンデミック感染のようなケースではStem特異的な抗体、その中でも特にメモリーB細胞由来の抗体が非常に重要な役割を果たす。
本研究課題では、新規に構築した先進的な実験モデルを用いて、メモリーB細胞を中心としたStem特異的B細胞の免疫応答の仕組み全般を理解し、基礎科学としてのみならず、免疫抗原デザインや効率的免疫誘導法確立の礎となる重要な知見を得ることを目的に研究を行う。

研究成果の概要

インフルエンザパンデミックへの初期防御ではHA stem認識メモリーB細胞が重要である。感染履歴のあるマウスについて、変異ウイルス株による免疫誘導時の細胞動態を評価したところ、主に活性化している細胞はstem認識メモリー細胞由来であり、特にプラズマ細胞への分化は1次メモリー細胞のもつレパトアから万遍なく、GC 細胞では親和性の比較的低いと推測される一部のメモリー細胞から誘導されていることが明らかとなった。また、2次GC内では親和性成熟の新たな誘導を示唆する結果も得られた。また、免疫応答に影響を与えるうる要素については、既存メモリーB細胞の多寡、既存抗体の存在が重要であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの変異インフルエンザ防御機構に関する基礎的研究については、断片的な研究成果は存在していたものの、１) 変異ウイルス感染防御へのメモリーB細胞の重要性、２)メモリーB細胞の生成・維持および活性化されるメカニズム、という根源的課題にアプローチする研究は実験系構築の難しさから進んでこなかった。申請者はこの問題を解決するため、新規の実験モデルやマウスモデルを独自に構築し本課題にとりかかった。プロジェクト自体は未完で継続中ではあるが、これまでに得られ知見および今後の研究結果から得られる知見は、今後のパンデミック発生に対する予防・治療法開発において生かされていくことが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] CD62L expression marks SARS-CoV-2 memory B cell subset with preference for neutralizing epitopes (2023)
  • 著者名/発表者名: Onodera T, Sax N, Sato T, Adachi Y, Kotaki R, Inoue T, Shinnakasu R, Nakagawa T, Fukushi S, Terooatea T, Yoshikawa M, Tonouchi K, Nagakura T, Moriyama S, Matsumura T, Isogawa M, Terahara K, Takano T, Sun L, Nishiyama A, Omoto S, Shinkai M, Kurosaki T, Yamashita K, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 24
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf0661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody feedback contributes to facilitating the development of Omicron-reactive memory B cells in SARS-CoV-2 mRNA vaccinees (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shinnakasu R, Kawai C, Yamamoto H, Sakakibara S, Ono C, Itoh Y, Terooatea T, Yamashita K, Okamoto T, Hashii N, Ishii-Watabe A, Butler NS, Matsuura Y, Matsumoto H, Otsuka S, Hiraoka K, Teshima T, Murakami M, Kurosaki T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 220(2) 号: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20221786
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of High Quality Memory B Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takeshi、Shinnakasu Ryo、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 825813-825813
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.825813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of conserved SARS-CoV-2 spike epitopes that expand public cTfh clonotypes in mild COVID-19 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Lu X, Hosono Y, Nagae M, Ishizuka S, Ishikawa E, Motooka D, Ozaki Y, Sax N, Maeda Y, Kato Y, Morita T, Shinnakasu R, Inoue T, Onodera T, Matsumura T, Shinkai M, Sato T, Nakamura S, Mori S, Kanda T, Nakayama EE, Shioda T, Kurosaki T, Takeda K, Kumanogoh A, Arase H, Nakagami H, Yamashita K, Takahashi Y, Yamasaki S.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu Ryo、Sakakibara Shuhei、Yamamoto Hiromi、Wang Po-hung、Moriyama Saya、Sax Nicolas、Ono Chikako、Yamanaka Atsushi、Adachi Yu、Onodera Taishi、Sato Takashi、Shinkai Masaharu、Suzuki Ryosuke、Matsuura Yoshiharu、Hashii Noritaka、Takahashi Yoshimasa、Inoue Takeshi、Yamashita Kazuo、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211003
  • 査読あり
• [学会発表] CD62L expression marks SARS-CoV-2 memory B-cell subset with preference for neutralizing epitopes (2023)
  • 著者名/発表者名: Taishi Onodera, Yu Adachi, Ryutaro Kotaki, Takeshi Inoue, Ryo Shinnakasu, Saya Moriyama, Takayuki Matsumura, Masanori Isogawa, Masaharu Shinkai, Tomohiro Kurosaki, Kazuo Yamashita, Yoshimasa Takahashi
  • 学会等名: 2023年度 第52回 免疫学会
• [学会発表] Single-cell transcriptome and repertoire analysis of antigen specific B cells in phase 1/2 priming and booster study of COVID-19 vaccine S-268019-b (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaya Fujitani, Ryo Shinnakasu, Yujiro Kidani, Naomi Seki, Satoru Ishida, Takuhiro Sonoyama, Mari Ariyasu, Shinya Omoto, Tomohiro Kurosaki
  • 学会等名: 2023年度 第52回 免疫学会
• [学会発表] Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Shinnakasu, Shuhei Sakakibara, Tomohiro Kurosaki
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会