乳がんゲノム遺伝子変異の不均一性及び幹細胞階層性の1細胞レベル統合解明

• 研究課題/領域番号: 21H02761
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 岡本 康司 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80342913) ; 廣瀬 遥香 名古屋大学, 医学系研究科, 客員研究者 (90764754)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: がん幹細胞 / トリプルネガティブ乳がん / シングルセル / 不均一性 / 治療抵抗性 / ゲノム解析 / トランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

本研究では、研究代表者がこれまでに収集してきたヒト乳がん臨床検体由来patient-derived xenograft (PDX)を活用し、ゲノム遺伝子変異の蓄積によるがん組織の不均一性と、幹細胞性を維持するシグナルを指標とした機能的ヒエラルキーを統合させる研究を行い、がんの病態の本質を理解することを目的とする。具体的には、がん幹細胞を濃縮させた細胞分画を用いて、1細胞ごとのトランスクリプトーム並びにゲノム遺伝子変異解析を行う。さらにPDX組織切片上で、網羅的に遺伝子発現を可視化する。最終的には、真にがんを根治できる全く新しい治療コンセプトの確立を目指す。

研究成果の概要

トリプルネガティブ乳がん患者様由来のがん幹細胞を濃縮しシングルセルRNAシークエンスを行った。乳腺前駆細胞とよく似た性質を示している細胞集団を「祖先がん幹細胞」と名づけた。祖先がん幹細胞は抗がん剤に対して最も治療抵抗性を示し、細胞膜タンパク質FXYD3を強く発現していた。FYXD3は， Na-Kポンプを細胞膜上で保護する役割を持っている。Na-Kポンプの阻害剤である強心配糖体を投与すると，祖先がん幹細胞の治療抵抗性が弱まって，抗がん剤で死滅させられることが分かった。以上より術前全身治療の際に強心配糖体を加えることによって，トリプルネガティブ乳がんの再発を予防できる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

幹細胞の性質を持つ，いわゆる「がん幹細胞」の細胞集団の中に，抗がん剤などの治療に対して最も耐性を示す亜集団を見いだして，取り出すことに成功した。さらに，古くより心不全の治療に用いられてきた強心配糖体を用いることにより，この治療抵抗性のがん幹細胞亜集団を死滅させられることを見いだした。本知見は，強心配糖体を組み合わせた術前化学療法を行うことにより，乳がん再発を予防できる可能性を示し，乳がんの撲滅に貢献できることが期待される。今後、1細胞ごとのゲノム変異の解析を継続し、ゲノム変異によるがん細胞の不均一性と、がん幹細胞を頂点とする機能的不均一性の統合的理解へつなげる。

研究成果

• [雑誌論文] Revealing neuropilin expression patterns in pancreatic cancer: From single-cell to therapeutic opportunities (Review) (2024)
  • 著者名/発表者名: Meng Sikun、Hara Tomoaki、Sato Hiromichi、Tatekawa Shotaro、Tsuji Yoshiko、Saito Yoshiko、Hamano Yumiko、Arao Yasuko、Gotoh Noriko、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 27 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3892/ol.2024.14247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Shungo、Kobayashi Takashi、Hanamatsu Hisatoshi、Yokota Ikuko、Teranishi Yukiko、Iwamoto Akiho、Kitagawa Miyu、Ashida Sawako、Sakurai Ayane、Matsuo Suguru、Myokan Yuma、Sugimoto Aiyu、Ushioda Ryo、Nagata Kazuhiro、Gotoh Noriko、Nakajima Kazuki、Nishikaze Takashi、Furukawa Jun-ichi、Itano Naoki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 15 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41419-024-06432-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mint3-depletion-induced energy stress sensitizes triple-negative breast cancer to chemotherapy via HSF1 inactivation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Noritaka、Okada Hikari、Yamaguchi Kiyoshi、Seki Masahide、Matsubara Daisuke、Gotoh Noriko、Suzuki Yutaka、Furukawa Yoichi、Yamashita Taro、Inoue Jun-ichiro、Kaneko Shuichi、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 号: 12 ページ: 815-815
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06352-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Mengjiao、Nishimura Tatsunori、Takeuchi Yasuto、Hongu Tsunaki、Wang Yuming、Hirose Haruka、Nomura Seitaro、Suzuki Yutaka、Okamoto Koji、Gotoh Noriko (et al. 22)
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 号: 22 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1172/jci166666
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/d71d747a-da13-460e-9ab3-392d35ed0efc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A model-based clustering algorithm with covariates adjustment and its application to lung cancer stratification (2023)
  • 著者名/発表者名: Relvas Carlos E. M.、Nakata Asuka、Chen Guoan、Beer David G.、Gotoh Noriko、Fujita Andre
  • 雑誌名: Journal of Bioinformatics and Computational Biology 巻: 21 号: 04 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1142/s0219720023500191
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial one-carbon metabolic enzyme MTHFD2 facilitates mammary gland development during pregnancy (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuming、Hongu Tsunaki、Nishimura Tatsunori、Takeuchi Yasuto、Takano Hiroshi、Daikoku Takiko、Yao Ryoji、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 674 ページ: 183-189
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.06.074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05768-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory cytokine‐enriched microenvironment plays key roles in the development of breast cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuto Takeuchi、Noriko Gotoh
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114(5) 号: 5 ページ: 1792-1799
  • DOI: 10.1111/cas.15734
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryopreservation of tissues by slow-freezing using an emerging zwitterionic cryoprotectant (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki Takeru、Takeuchi Yasuto、Ishibashi Kojiro、Gotoh Noriko、Hirata Eishu、Kuroda Kosuke
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23913-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efp promotes growth of triple-negative breast cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Wataru、Ikeda Kazuhiro、Gotoh Noriko、Inoue Satoshi、Horie Kuniko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 624 ページ: 81-88
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCM10 compensates for Myc-induced DNA replication stress in breast cancer stem-like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Takeuchi Yasuto、Li Mengjiao、Marcela Rojas‐Chaverra N.、Nishimura Tatsunori、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Sugano Sumio、Enomoto Takayuki、Tanabe Masahiko、Tada Kei‐ichiro、Okamoto Koji、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1209
  • DOI: 10.1111/cas.14776
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/5dc24712-a323-4664-9c98-df1ae63a9be0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasuto、Kimura N、Murayama T、Machida Y、Iejima D、Nishimura T、Terashima M、Wang Y、Li M、Sakamoto R、Yamamoto M、Itano N、Inoue Y、Ito M、Yoshida N、Inoue J、Akashi K、Saya H、Fujita K、Kuroda M、Kitabayashi I、Voon D、Suzuki Takeshi、Tojo A、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 43 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2103658118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel oral inhibitor for one-carbon metabolism and checkpoint kinase 1 inhibitor as a rational combination treatment for breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Jin、Chen Xiaoxi、Wang Yuming、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Ishikawa Satoko、Daikoku Takiko、Kawai Junya、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 584 ページ: 7-14
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3810-3821
  • DOI: 10.1111/cas.15036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xenografts derived from patients with head and neck cancer recapitulate patient tumour properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita Haruna、Endo Kazuhira、Kasahara Yoshiya、Nakata Asuka、Moriyama?kita Makiko?、Ishikawa Kazuya、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Gotoh Noriko、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 5 ページ: 385-385
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-molecule HDAC and Akt inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Mitsuhito、Imai Yoichi、Kaito Yuta、Murayama Takahiko、Sato Kota、Ishida Tadao、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Futami Muneyoshi、Ri Masaki、Yasui Hiroshi、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Ota Yasunori、Nojima Masanori、Kamikubo Yasuhiko、Gotoh Noriko、Iida Shinsuke、Handa Hiroshi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01909-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic DNA accumulation preferentially triggers cell death of myeloid leukemia cells by interacting with intracellular DNA sensing pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Tomohisa、Yoshida Takeshi、Tanabe Yamato、Nishimura Tatsunori、Morishita Soji、Gotoh Noriko、Hirao Atsushi、Hanayama Rikinari、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12 号: 4 ページ: 322-322
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03587-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会 シンポジウム 「最先端テクノロジーを駆使した治療抵抗性がん微小環境の解明」
• [学会発表] Heterogenous breast cancer stem cells sustain in primary and metastatic cancer stem cell niches (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第41回札幌がん国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] FXYD3 functionally demarcates an ancestral cancer stem cell subpopulation with features of drug tolerant persisters (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第18回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Breast tumor microenviroment regulated by mitochondrial one-carbon metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術集会 Symposia on Specific Tumors “Frontiers of Breast and Ovarian Cancers
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん幹細胞とその治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第31回日本医学会総会 Late Breaking Session
  • 招待講演
• [学会発表] トリプルネガティブタイプ乳がん臨床検体のスフェロイド培養から明らかになってきた「親玉がん幹細胞」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第4回がん三次元培養研究会
• [学会発表] トリプルネガティブタイプ乳がんの親玉がん幹細胞-root-Cancer stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 日本患者由来がんモデル学会学術集会2022シンポジウム 「がん三次元培養を活用したがんの分子機構の解明」
• [学会発表] 乳がん幹細胞を標的とするがんの治療と予防戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 文部科学省 学術変革領域研究2022年市民公開シンポジウム「生命現象に迫るサイエンスー最先端の技術・装置で明らかにする生命のしくみー」
  • 招待講演
• [学会発表] Microenvironment creates premalignant mammary tissues and therapy-resistant persistent tumor cells in breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 女性科学者シンポジウム 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳がん幹細胞の起源ルミナル前駆細胞は、Na+ポンプFXYD3を利用し抗がん剤耐性を獲得する (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 乳がんの微小環境ニッチと腫瘍不均一性解明による新たな標的治療の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第32回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] FXYX3, a subunit of Na+ pump, determines the origin of triple-negative breast cancer stem-like cells, the preeminent driver of drug resistance (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: The 19th Stem Cell Research Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来モデル及びマウスモデルを用いたがん幹細胞、微小環境構築の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル研究会 シンポジウム「患者由来がん細胞の三次元培養を組み合わせたがんの本態解明の研究」
  • 招待講演
• [学会発表] The membrane-linked adaptor FRS2beta fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 シンポジウム 「新たな3Dバイオロジーと組織解析テクノロジーを組み合わせたがん征圧への道」
  • 招待講演
• [学会発表] 新薬開発へ向けた産学連携の問題点と将来展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Key molecular targets in cancer stem-like cells in triple-negative breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] スフェロイド・オルガノイド培養を用いた腫瘍細胞不均一性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29回日本乳癌学会学術総会 日本癌学会合同シンポジウム「臨床を見据えたがんの基礎研究 最新のトピックス」
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん幹細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第2回日本チャールス・リバー・ウエビナー
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養によるマイ・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会 「My Medicine (マイ・メディシン)―テクノロジーとともに開く新時代の医療」
  • 招待講演
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子、藤田 直也
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961
• [図書] 医学のあゆみ 「乳腺のオルガノイドによるマイ・メディシン」―がん幹細胞研究の立場から (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社