| 研究課題/領域番号 |
21H02763
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
東山 繁樹 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (60202272)
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| 研究分担者 |
前川 大志 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 講師 (10771917)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
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| キーワード | HER2陽性乳がん / RhoB / CNKSR1 / プロテインチロシンホスファターゼ / PTPRH・PTPRJ / CUL3 ユビキチン リガーゼ / プロテインアレイ / EGFR / Cullin3 / KCTD10 / Phosphatase / PTPRH / HER2 / EGFR/HER2 / CUL3 ユビキチンリガーゼ / チロシンフォスファターゼ / 阻害剤 / CUL3 / ユビキチン リガーゼ / HER |
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| 研究開始時の研究の概要 |
HER2陽性乳がん細胞増殖の新たなる制御法の開発を目指し、CUL3-KCTD10-RhoB-CNKSR1軸によって制御される HER1/2特異的PTPを同定する。 制御剤としては、CNKSR1及びHER1/2特異的PTPに対する機能的DNAアプタマーを単離し、 これを応用する。HER1/2 特異的PTP活性化の制御機構と、これによるHER1/2の不活性化の分子機構の全貌を解明するとともに、これまでのHER1/2の阻害様式とは全く異なる 治療標的となる分子機構を提案し、新たなHER1/2阻害剤開発への道を開くことを目指す。
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| 研究成果の概要 |
がん治療標的分子、受容体型チロシンキナーゼ HER1とHER 2を不活性化するチロシン脱リン酸化酵素としてPTPRHおよびPTPRJを同定した。また、PTPRHおよびPTPRJの活性を負に制御する因子としてCNKSR1を、さらにCNKSR1とPTPRHおよびPTPRJとの結合を負に制御する因子としてRhoBを、RhoBタンパク質量を制御するシステムとしてCUL3KCTD10-E3ユビキチンリガーゼ (UbE3)を同定した。これによりHER1とHER 2の新たな活性制御機構としてCUL3KCTD10-UbE3-RhoB-CNKSR1-PTPRH/PTPRJ軸を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肺がんや乳がんを代表とする多種の固形癌で受容体型チロシンキナーゼHER分子の発現増幅や自己活性化変異が認められることから、治療標的分子としてその活性抑制剤が開発され、臨床応用に至っている。しかし、再発がんにおいてはその効果が限定的である、新たな制御方法の開発が喫緊の課題である。本研究において、これまでとは異なる新規のHER活性制御分子システムCUL3KCTD10-UbE3-RhoB-CNKSR1-PTPRH/PTPRJ軸を見出したことから、新たな治療標的としてその制御剤の開発に弾みをつけることができ、がん治療に大きく貢献できる。
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