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xCTを介した治療抵抗性獲得に伴う代謝リプログラミングと癌幹細胞性獲得機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H02766
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関藤田医科大学 (2023)
慶應義塾大学 (2021-2022)

研究代表者

永野 修  藤田医科大学, 腫瘍医学研究センター, 教授 (30404346)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードp62/SQSTM1 / xCT / 抗がん剤耐性 / オートファジー / 肺がん / フェロトーシス / p62 / 小細胞肺がん / がん幹細胞 / 小細胞肺癌 / 癌幹細胞
研究開始時の研究の概要

当該研究では小細胞肺癌(SCLC)の悪性化に関わるp62/SQSTM1およびxCTの機能的役割を明らかにするため、① xCT発現が癌幹細胞性に与える影響の解析 ② p62/SQSTM1を介したxCTの発現制御機構 ③ 新規SCLCマウスモデルとxCT標的治療の開発に関する研究を行う。さらに、我々が最近開発した新規xCT阻害剤と併用剤による合成致死誘導療法の抗腫瘍効果についてマウスモデルを用いて解析することで臨床応用に向けた非臨床POCの取得を目指す。

研究成果の概要

小細胞肺癌(SCLC)の初回標準治療はプラチナ製剤併用全身化学療法であるが、その多くが再発・増悪をきたす。しかしながら、再発・増悪したSCLC細胞の治療抵抗性を促進するメカニズムについてはほとんど分かっていない。本研究はSCLC細胞の増悪のメカニズムとして、p62/SQSTM1を介したxCTの発現制御が関与することを明らかにした。さらに、SCLC細胞のシスプラチン抵抗性にはオートファジー不全が関与することを見出した。そこで、p62/SQSTM1を標的とする治療法を開発するために阻害剤を探索し、p62/SQSTM1のタンパク質安定性を低下させることが出来る有望な候補薬を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小細胞肺癌(SCLC)の初回標準治療はプラチナ製剤併用全身化学療法であるが、その多くが再発・増悪をきたす。しかしながら、再発・増悪したSCLC細胞の治療抵抗性を促進するメカニズムについてはほとんど分かっていない。このようにアンメットメディカルニーズが高いがん腫におけてp62/SQSTM1を介した治療抵抗性メカニズムを明らかにし、新たな候補薬を同定した。この薬剤が臨床応用されれば、SCLCやp62/SQSTM1を高発現する高悪性度のがんに対して新たな治療法の開発に繋がることが期待でき、広く社会に貢献することが可能になる。

報告書

(3件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Presence of spontaneous epithelial-mesenchymal plasticity in esophageal cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuchihashi Kenji、Hirata Yuki、Yamasaki Juntaro、Suina Kentaro、Tanoue Kenro、Yae Toshifumi、Masuda Kenta、Baba Eishi、Akashi Koichi、Kitagawa Yuko、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 30 ページ: 101246-101246

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2022.101246

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of <i>KRAS</i> ‐mutated gastric cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 3 ページ: 916-925

    • DOI

      10.1111/cas.15244

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] がん転移におけるフェロトーシス抵抗性2022

    • 著者名/発表者名
      永野修
    • 学会等名
      第31回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シスチントランスポーターxCTとALDHを標的とした新しいがん治療2022

    • 著者名/発表者名
      永野修
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第37回年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of cancer therapy by simultaneous targeting of cystine-glutamate antiporter xCT and aldehyde dehydrogenase2022

    • 著者名/発表者名
      Osamu Nagano
    • 学会等名
      The Cold Spring Harbor Asia conference on Iron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death & Disease, AWAJI, JAPAN
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Novel approach for cancer therapy by simultaneous targeting of xCT-dependent cystine transport and aldehyde dehydrogenase activity2022

    • 著者名/発表者名
      Osamu Nagano
    • 学会等名
      Redox Week in Sendai 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic targeting of redox system in cancer stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      永野修
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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