| 研究課題/領域番号 |
21H02768
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 東京薬科大学 (2023)
早稲田大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
丸山 剛 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (30613872)
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| 研究分担者 |
大庭 賢二 自治医科大学, 医学部, 講師 (20759576)
河野 恵子 沖縄科学技術大学院大学, 膜生物学ユニット, 准教授 (30632723)
藤枝 俊宣 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (70538735)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
2023年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2022年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
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| キーワード | 細胞膜損傷 / 細胞競合 / がん / 細胞死 / 上皮細胞のMHC-I認識 / 細胞間コミュニケーション / 上皮細胞の免疫細胞様機能 / 上皮細胞抗原提示認識 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、i） 細胞膜損傷を受けた細胞が周辺正常細胞によって貪食されるメカニズムを解明する。さらに、細胞膜損傷以外のii） どのような細胞外ストレスを受けることが押出・貪食排除の対象になるかへと展開する基盤を構築する。これにより、上皮細胞によるMHC-I認識を基にした押出排除や貪食作用の惹起を介した効率的な発がん関連-異常細胞の排除を促進する、がんの予防的治療医療へと繋げる。
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| 研究実績の概要 |
これまで哺乳類の細胞競合では、がん遺伝子を持つがん変異細胞の押出排除が注目されてきた。しかし一方で、細胞外ストレスによってがんが誘発される事例も知られている。そのようなストレスの一つとして細胞膜損傷があり、生体内において筋肉収縮や消化器系の蠕動運動などの物理的ストレスで細胞膜はしばしば損傷を受ける。このような生理的活動で生じた細胞膜損傷を経験した細胞(MDed細胞)は老化細胞となり、発がんへ進行する。最近我々は、上皮細胞はこのMDed細胞のMHC-Iを認識し、押出により排除するのみならず、貪食様取込により排除することを見出している。 本研究では、i) 細胞膜損傷を受けた細胞が周辺正常細胞によって取り込まれるメカニズムを解明する。さらに、細胞膜損傷以外のii) どのような細胞外ストレスを受けることが押出・貪食排除の対象になるかへと展開する基盤を構築することを目標とした。MDed細胞の排除はMHC-Ib依存的におきることから、通常の貪食関連因子、例えばフォスファチジル・ セリンなどの死細胞の“eat me”シグナル依存的な貪食促進とは異なる機構で、貪食作用を誘導することが示唆された。メカニズムの中核となる細胞間相互作用分子については、すでに候補としているSignal-regulatory protein(SIRPs)、Tyro3/Axl/MerTK (TAMs)、Kidney injury molecule(KIMs)、及びNK受容体(NKRs)について、これらが周辺細胞の貪食作用を誘導するかを検討してきた。また、カウンター パートの同定については、ペプチドアレイスクリーニング・システムを新規に構築することで、候補分子を同定するに至った。このように、貪食様取込のトリガーとなる中核リガンドと受容体を同定し、メカニズムの一端を明らかとした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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