| 研究課題/領域番号 |
21H02773
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 星薬科大学 (2022-2023)
国立研究開発法人国立がん研究センター (2021) |
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研究代表者 |
牛島 俊和 星薬科大学, 薬学部, 学長 (90232818)
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| 研究分担者 |
竹島 秀幸 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (40432497)
山下 聡 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80321876)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | エピゲノム / 合成致死 / DNAメチル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、がん細胞には数多くの遺伝子サイレンシングが存在すること、また、β-catenin阻害と合成致死となるメチル化遺伝子を見いだした。本研究では、第一に、ゲノム内48万のCpG部位のDNAメチル化状態と18,000遺伝子のノックアウトによる細胞生存のデータベースを探索、合成致死となるメチル化サイレンシング遺伝子と標的遺伝子の新しい組み合わせを同定する。さらに、細胞株でのノックダウン・過剰発現等により合成致死を証明する。第二に、遺伝子サイレンシングに影響しないにも関わらず合成致死となるDNAメチル化異常については、核内高次構造・エンハンサー改変・内在性ウイルス活性化等への影響を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
メチル化合成致死の新規組み合わせの探索を行い、新規組み合わせとしてSMARCA1メチル化とピリミジン合成経路の阻害の組み合わせを同定した。SMARCA1がメチル化されているがん細胞に対するピリミジン合成経路阻害の有効性をin vitroにおいて検証し、SMARCA1メチル化がピリミジン合成経路阻害感受性をもたらす原因であることも明らかにした。
また、合成致死の全く新しい起点となるエピゲノム異常として、エンハンサー領域のメチル化を起点とした新規メチル化合成致死の組み合わせ候補を胃がんにおいて4個、肺がんにおいて57個同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究から、DNAメチル化異常は突然変異と同様に合成致死に活用することができることが示された。また、SMARCA1は様々ながん種においてDNAメチル化のみならず突然変異においても不活化されているため、がん種横断的な治療開発につながると期待される。
また、従来のプロモーターメチル化以外にもエンハンサーのメチル化も合成致死の起点となり得る可能性が明らかになった。このことから、今までは注目されていなかったゲノム領域の異常でも合成致死に応用できる可能性が考えられる。
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