T細胞性腫瘍におけるIRF4転写因子発現の統合的解析とCAR-T細胞療法への応用

• 研究課題/領域番号: 21H02775
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中川 雅夫 北海道大学, 医学研究院, 助教 (80435859)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 成人T細胞性白血病リンパ腫 / T細胞性リンパ腫 / IRF4 / PD-L1 / CAR-T / ATLL / CRIPSR / T細胞性腫瘍 / CRISPR

研究開始時の研究の概要

成人T細胞性白血病リンパ腫は我が国に高頻度にみられるT細胞性腫瘍であり、既存治療に対して高度に抵抗性である。申請者は2018年転写因子IRF4が成人T細胞性白血病リンパ腫細胞増殖・生存に必須であることを見出した。IRF4発現は、正常T細胞ではT細胞受容体-NF-kBあるいはNFATにより誘導されるが、申請者の最近の研究結果から成人T細胞性白血病リンパ腫では全く別の機序が存在することがわかってきた。本研究ではCRISPR等を活用した包括的な機能解析を行いIRF4の恒常的発現維持のメカニズムを明らかし、T細胞性腫瘍に対する新規治療の基盤開発を目指す。

研究成果の概要

化合物ライブラリースクリーニングから成人T細胞性白血病リンパ腫細胞株を含む複数のT細胞性リンパ腫細胞株でIRF4タンパク発現を減少させることが可能な化合物を見出した。IRF4恒常的発現のメカニズム解析としてATACseq解析を行ったが、複数症例間で共通するIRF4遺伝子座周囲のopen chromatin領域は見出されなかった。T細胞性腫瘍の組織マイクロアレイを作成しIRF4およびBATF3の病型別発現頻度を明らかにした。PD-L1高発現T細胞性リンパ腫細胞に対して優れた細胞障害作用を発揮できるPD-L1-CAR-T細胞を作成した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

成人T細胞性白血病リンパ腫を含む一部のT細胞性リンパ腫細胞に必須の遺伝子であるIRF4の発現制御のメカニズムの一端および発現頻度のを明らかにしたことで、今後の治療法開発へ基盤的治知見となる。抗PD-1抗体で病勢増悪の可能性のある成人T細胞性白血病リンパ腫に対して、PD-L1-CAR-T開発への可能性を示した。

研究成果

• [国際共同研究] Fox Chase Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/Fox Chase Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/Fox Chase Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Whole-genome CRISPR screening identifies molecular mechanisms of PD-L1 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Chiba Masahiro、Shimono Joji、Suto Keito、Ishio Takashi、Endo Tomoyuki、Goto Hideki、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Teshima Takanori、Yang Yibin、Nakagawa Masao
  • 雑誌名: Blood 巻: 143 号: 14 ページ: 1379-1390
  • DOI: 10.1182/blood.2023021423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis and therapeutic targeting of the EP300 and CREBBP acetyltransferases in anaplastic large cell lymphoma and Hodgkin lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Wei Wei、Song Zhihui、Chiba Masahiro、Wu Wenjun、Jeong Subin、Zhang Jing-Ping、Kadin Marshall E.、Nakagawa Masao、Yang Yibin
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 2 ページ: 396-407
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01774-z
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screens identify CD48 defining susceptibility to NK cytotoxicity in peripheral T-cell lymphomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiba Masahiro、Shimono Joji、Ishio Takashi、Takei Norio、Kasahara Kohei、Ogasawara Reiki、Ara Takahide、Goto Hideki、Izumiyama Koh、Otsuguro Satoko、Perera Liyanage P.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Hashino Satoshi、Maenaka Katsumi、Teshima Takanori、Waldmann Thomas A.、Yang Yibin、Nakagawa Masao
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 号: 18 ページ: 1951-1963
  • DOI: 10.1182/blood.2022015646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gilteritinib enhances graft-versus-leukemia effects against FLT3-ITD mutant leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zixuan、Hasegawa Yuta、Hashimoto Daigo、Senjo Hajime、Kikuchi Ryo、Chen Xuanzhong、Yoneda Kazuki、Sekiguchi Tomoko、Kawase Tatsuya、Tsuzuki Hirofumi、Ishio Takashi、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Nakagawa Masao、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: - 号: 5 ページ: 775-780
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01619-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishio Takashi、Kumar Sarvesh、Shimono Joji、Daenthanasanmak Anusara、Dubois Sigrid、Lin Yuquan、Bryant Bonita、Petrus Michael N.、Bachy Emmanuel、Huang Da Wei、Yang Yandan、Green Patrick L.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Yokota Takashi、Hatanaka Kanako C.、Hatanaka Yutaka、Tanaka Shinyaら
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 10 ページ: 1541-1556
  • DOI: 10.1182/blood.2021012734
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CRISPR Screen Identifies CD48 As A Key Molecule For NK Cell Immunity In Peripheral T-cell Lymphomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Chiba, Joji Shimono, Takashi Ishio, Norio Takei, Kohei Kasahara, Reiki Ogasawara, Takahide Ara, Hideki Goto, Koh Izumiyama, Satoko Otsuguro, Liyanage P. Perera, Hiroo Hasegawa, Michiyuki Maeda, Satoshi Hashino, Katsumi Maenaka, Takanori Teshima, Thomas A. Waldmann, Yibin Yang and Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
  • 国際学会
• [学会発表] CRISPR screen identifies APC/C and SLC39A7 as intrinsic regulators for BV sensitivity in PTCL cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本血液学会総会
• [学会発表] CRISPR screen identifies ZNF451 regulating sensitivity to topoisomerase 2 inhibitors in PTCL (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本血液学会総会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR Screen Identifies MAD2L1BP, ANAPC15 and SLC39A7 as Intrinsic Regulators for Brentuximab Vedotin Sensitivity in Peripheral T-cell Lymphoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Hideki Goto, Tomoyuki Endo, Michiyuki Maeda, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 65th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR Screen Identifies ZNF451 Regulating Sensitivity to Topoisomerase 2 Inhibitors in Peripheral T-cell Lymphoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Hideki Goto, Tomoyuki Endo, Michiyuki Maeda, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 65th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-genome CRISPR library screens identify CD48 as an essential molecule in adult T-cell leukemia/lymphoma for defining susceptibility to natural killer cell-mediated cytotoxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Chiba, Joji Shimono, Takashi Ishio, Hideki Goto, Satoshi Hashino, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: The European Hematology Association （EHA） 2021 Virtual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] CRISPR screen identifies CD48 as a key molecule for evasion from NK cell surveillance in PTCL (2021)
  • 著者名/発表者名: 千葉雅尋, 下埜城嗣, 石尾 崇, 須藤啓斗, 後藤秀樹, 橋野 聡, 豊嶋崇徳, 中川雅夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [図書] 血液内科 第87巻第3号 ATLLおよびPTCLsにおけるCD48発現低下とNK細胞の攻撃回避 (2023)
  • 著者名/発表者名: 千葉 雅尋、中川 雅夫
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 月刊血液内科 (Hematology) (2022)
  • 著者名/発表者名: 石尾崇、中川雅夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 血液内科 第84巻第3号 未分化大細胞リンパ腫の病態と治療の考え方 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川 雅夫
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 血液内科学教室 リンパ系腫瘍グループ
  • URL: https://www.hokudai-hematology.jp/research/basic/03/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 血液内科学教室 リンパ系腫瘍グループ
  • URL: https://www.hokudai-hematology.jp/medical/basic-research/index3.html
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 血液内科学教室 リンパ系腫瘍グループ
  • URL: http://www.hokudai-hematology.jp/medical/basic-research/index3.html