| 研究課題/領域番号 |
21H02778
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
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| 研究分担者 |
石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
佐々木 和人 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00781238)
園田 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80770205)
川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80571942)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | 大腸癌 / インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ / メタボローム解析 / インドールアミン酸素添加酵素 / 放射線照射 / 放射線治療 / 腫瘍免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大腸癌に対する放射線の治療効果は宿主の免疫機能に依存する可能性が指摘されている。免疫機能を修飾して癌治療に応用する試みは過去にもなされているが、本研究では腫瘍細胞、免疫細胞ともに発現している可能性があるインドールアミン酸素添加酵素(IDO-1)に着目する。IDO-1阻害剤に放射線療法を併用することで抗腫瘍効果が強化されるとの仮説の下で、in vitro, in vivoでの実験を進める。IDO-1阻害剤の大腸癌に対する抗腫瘍効果、放射線照射による相乗効果のメカニズムについて、腫瘍細胞および免疫の観点からオミクス解析を含む種々のレイヤーで解析し、治療効果を反映するバイオマーカー探索を試みる。
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| 研究実績の概要 |
Indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1)は、tryptophanをkynurenine (Kyn)に代謝する酵素である。Kynの増加は細胞障害性T細胞の活性低下と制御性T細胞の活性化を促す。すなわち、IDO1は腫瘍免疫を介して腫瘍増殖を亢進させると考えられる。研究代表者らは、Colon26 マウス大腸癌細胞株を用いた実験でIDO1阻害剤（1-methyl-tryptophan: 1-MT）を投与すると用量依存性に細胞増殖が抑制されることを示した。また、1-MTと放射線照射併用群は放射線単独群と比較し有意に細胞増殖を抑制した。IDO1阻害による細胞内の生化学的変化とその他の腫瘍抑制メカニズム解析を目的として、1-MTおよび放射線照射を行ったColon26細胞株およびColon26由来のin vivo腫瘍からサンプルを採取しメタボローム解析を行い、関連する追加の実験を行った。1-MTは放射線照射との併用でNAD を極端に減少させた。これはNADのde novo合成を阻害し、細胞内における酸化ストレスを放射線照射単独の場合よりも増強させDNA損傷修復が遅延する可能性やredoxシグナルの変化によって浸潤転移能を抑制する可能性が示唆する。実際にColon26細胞では1-MTと放射線照射によってアポトーシスを増強することが確認され、また1-MT単独投与がヒト大腸癌細胞株DLD-1のwound scratch assayでのhealingやmigration能力(Boyden chamber assay)を抑制し、これらにE-cadherin発現上昇およびVimentin, Snail, Slug発現低下を伴うことが示された。上記はNADを標的とする大腸癌の治療戦略が有効であることを示す知見である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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