免疫老化を基軸とした有害事象のマネジメント戦略とそれに基く新規がん免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21H02788
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 塚本 博丈 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10433020)
• 研究分担者: 池田 徳典 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00613530) ; 冨田 雄介 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90648619)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 免疫関連有害事象 / T細胞 / 個体老化 / PD-1 / PD-1阻害 / 有害事象 / 免疫老化 / マクロファージ / irAE実験モデル / PD-1阻害療法 / 炎症

研究開始時の研究の概要

PD-1阻害療法では、従来のがん治療ではみられない副作用として免疫関連有害事象（irAE)が出現することが問題となっている。一方、irAEの制御法開発にはその発症メカニズムの解明が不可欠であるが、有用な実験モデルがないため、この課題はいまだ解決されていない。本研究では、申請者が独自に樹立したirAE実験モデルを使いirAEの発症機序を明らかにし、irAE発症を予測するバイオマーカー確立、またその制御法開発の基盤を構築することを目的とする。個体老化による免疫学的変化を考慮した本研究の成果は、がん患者における高齢者人口の増加に対する将来を見据えた新たな複合がん免疫療法開発に資するはずである。

研究成果の概要

がん免疫療法を効果的、かつ安全な治療法として発展・確立させる上で、免疫関連有害事象(immune-related adverse events: irAE)の発症機序解明は必要不可欠である。我々は本課題にて、PD-(L)1阻害療法を受けた担がん老齢マウスの肺、肝臓、腎臓にT、B細胞の異所性浸潤を伴う3次リンパ組織様構造の形成、抗体沈着、および臓器傷害が誘導されることを見出し、学術論文として公表した。さらに我々はこの実験系をirAE実験モデルとして活用し、老齢担がんマウスの肺傷害にて誘導される特徴的な形質のCD4T細胞がirAE発症を予測するためのバイオマーカー候補になり得ることを突き止めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PD-1阻害療法に伴うirAE発症の実験マウスモデル、さらにPD-1阻害療法を受けたがん患者検体を用いた解析にて得られた本研究の成果は、がん免疫療法に伴うirAE発症機序の一端を明らかにした、という学術的意義を有する。さらに本研究にて得られた知見は、irAE発症の予測、鑑別を可能にするバイオマーカーとして応用できる、という有望性があり、さらなる普及が見込まれるがん免疫療法において、より安全性の高い治療選択への発展に大きく寄与するものと考えられる。今後は、がんを攻撃する免疫応答の増強と、irAE症状を軽減、改善するマネジメント戦略の両立の実装を目指し、さらなる研究を進める必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Age-associated reduction of sinus macrophages in human mesenteric lymph nodes (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Kosuke、Yamada Rin、Pan Cheng、Tsukamoto Hirotake、Yano Hiromu、Shiota Takuya、Fujiwara Yukio、Miyamoto Yuji、Mikami Yoshiki、Baba Hideo、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 64 号: 2 ページ: 79-85
  • DOI: 10.3960/jslrt.24001
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Clostridium butyricum Therapy Using the Live Bacterial Product CBM588 with the Survival of Patients with Lung Cancer Receiving Chemoimmunotherapy Combinations (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomiya Y, Sakata S, Imamura K, Iyama S, Jodai T, et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 16 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.3390/cancers16010047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of protumor macrophages in breast cancer progression and characterization of macrophage phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y.#, Kurotaki D.#, Tsukamoto H.#, Miyasato Y., Yano H., Pan C., Yamamoto Y., and Fujiwara Y. (#Contributed equally)
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 2220-2229
  • DOI: 10.1111/cas.15751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive value of CXCL10 for the occurrence of immune‐related adverse events in patient with renal cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuji、Motoshima Takanobu、Anami Toshiki、Yano Hiromu、Mito Remi、Pan Cheng、Urakami Shinji、Kinowaki Keiichi、Tsukamoto Hirotake、Kurahashi Ryoma、Murakami Yoji、Yatsuda Junji、Fujiwara Yukio、Kamba Tomomi、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: Online ahead of print. 号: 7 ページ: 345-354
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13067
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combined phospholipids adjuvant augments anti-tumor immune responses through activated tumor-associated dendritic cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shui Y., Hu X., Hirano H., Tsukamoto H., Guo W. Z., Hasumi K., Ijima F., Fujino M., and Li X. K.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 39 ページ: 100893-100893
  • DOI: 10.1016/j.neo.2023.100893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aging-associated and CD4 T-cell-dependent ectopic CXCL13 activation predisposes to anti?PD-1 therapy-induced adverse events (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirotake、Komohara Yoshihiro、Tomita Yusuke、Miura Yuji、Motoshima Takanobu、Imamura Kosuke、Kimura Toshiki、Ikeda Tokunori、Fujiwara Yukio、Yano Hiromu、Kamba Tomomi、Sakagami Takuro、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 29
  • DOI: 10.1073/pnas.2205378119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] E3 ubiquitin ligase Riplet is expressed in T cells and suppresses T cell-mediated anti-tumor immune responses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto A., Tsukamoto H., Nakayama H., and Oshiumi H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 208 号: 8 ページ: 2067-2076
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating extracellular vesicle microRNAs associated with adverse reactions, proinflammatory cytokine, and antibody production after COVID-19 vaccination. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Yoshida T, Takagi Y, Tsukamoto H, Takashima K, Kouwaki T, Makino K, Fukushima S, Nakamura K, Oshiumi H.
  • 雑誌名: NPJ Vaccines 巻: 7 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1038/s41541-022-00439-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TICAM-1/TRIF associates with Act1 and suppresses IL-17 receptor-mediated inflammatory responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Kouwaki T, Tsukamoto H, Okamoto M, Nakamura K, Oshiumi H.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 5 号: 2 ページ: e202101181-e202101181
  • DOI: 10.26508/lsa.202101181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of macrophages in anti-tumor immune responses: pathological significance and potential as therapeutic targets (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H., Komohara Y. and Oshiumi H.
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 34 号: 4 ページ: 1031-1039
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00514-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-glucan from Aureobasidium pullulans augments the anti-tumor immune responses through activated tumor-associated dendritic cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shui Y., Hu X., Hirano H., Kusano K., Tsukamoto H., Li M., Hasumi K., Guo W.Z. and Li X.K.
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol. 巻: 101 ページ: 108265-108265
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-451a levels rather than human papillomavirus vaccine administration is associated with the severity of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M., Ishikawa K., Fugiwara A., Shu K., Fukushima Y., Okamoto M., Tsukamoto H., Kouwaki T. and Oshiumi H.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 9369-9369
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88842-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 老齢マウスモデルの知見からirAE病態の理解を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 第39回 日本皮膚悪性腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 老齢マウスモデルの知見から、がん免疫療法に伴うirAE病態の理解を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 第43回 阿蘇シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 老齢マウスモデルの知見から がん免疫療法に伴うirAE病態の理解を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 第27回 日本がん免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法における有害事象の発症機序 老齢実験動物を用いた知見から (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 第96回 日本内分泌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Aging-associated and CD4 T cell-dependent ectopic CXCL13 activation predisposes to anti-PD-1 therapy-induced adverse events (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術総会
• [学会発表] がん免疫療法における有害事象の発症機序 ~老齢実験動物を用いた知見から (2022)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 第26回 日本がん免疫学会
  • 招待講演
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科：免疫チェックポイント分子によるがん免疫制御、耐性、副反応 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 医学のあゆみ：PD-(L)1阻害療法に伴う有害事象に関わる免疫応答機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 医学のあゆみ 「PD-(L)1阻害療法に伴う有害事象に関わる免疫応答機序」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 京都大学 プレスリリース がん免疫療法の副反応による臓器傷害の原因解明に新たな一歩
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-07-13
• [備考] 京都大学 がん免疫総合研究センター がん免疫治療臨床免疫学部門 ホームページ
  • URL: https://ccii.med.kyoto-u.ac.jp/member/division02.html
• [産業財産権] PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療応答性の向上薬 (2023)
  • 発明者名: 塚本博丈
  • 権利者名: 塚本博丈
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-073380
  • 出願年月日: 2023