| 研究課題/領域番号 |
21H02809
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
岩田 修永 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70246213)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2021年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
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| キーワード | ジスキネジア / PRRT2 / 大脳基底核 / ドーパミン / ドーパミントランスポーター / マイクロダイアリシス / ノミフェンシン / 線条体 / ロータロッド試験 / L-ドーパ / ドパミン / ドパミントランスポーター / ノックインマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
PRRT2は発作性運動誘発性ジスキネジア(PKD)の原因遺伝子である。申請者はPRRT2の家族性変異を導入したPrrt2ノックインマウスを作製し、本マウスの線条体で神経興奮時に細胞外ドーパミン (DA) 濃度が著増することを見出した。線条体へのDA入力は大脳皮質-大脳基底核ループ (運動回路) を調節するため、PKDの痙攣や不随意運動はPRRT2変異による過剰なDA伝達に起因すると考えられる。本研究では、Prrt2変異による細胞外伝達物質濃度の著増が線条体またはDAに選択的な現象か、また、この著増が神経回路の活動性を高めるかを検証し、Prrt2による細胞外伝達物質濃度の制御機序を解明する。
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| 研究成果の概要 |
研究代表者は本課題において発作性運動誘発性ジスキネジア (PKD) の関連分子proline-rich transmembrane protein 2 (Prrt2) が線条体での神経活動依存的なドーパミン放出の強度と頻度を調節することを明らかにした。また、Prrt2ノックインマウスは、L-ドーパ負荷によりPrrt2変異依存的な運動障害が誘導されるが、このときの線条体ドーパミン放出をL-ドーパ非投与時と比較すると、連続刺激に伴う放出可能回数がPrrt2変異により増大していた。このことから、PKDの運動症状の発現には線条体におけるドーパミンの過放出が高頻度に起こることが関連していると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PKDの原因遺伝子PRRT2に着目した本研究課題では、黒質―線条体ドーパミン作動性シナプスにおいてドーパミン放出の強度と刺激応答性の延長が不随意運動に関連することを明らかにした点に学術的意義がある。また、これまでPKDが小脳の異常に起因する疾患と考えられていた中で、大脳基底核神経回路の活動異常もPKDに関連することを見出したことも、随意運動の調節メカニズムを理解する上で重要な学術的成果となる。このように、PKDの新たな治療戦略としてドーパミン調節薬が使用できる可能性を示され、医療発展への寄与の観点でも社会的意義がある。
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