| 研究課題/領域番号 |
21H02816
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
加藤 総夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20169519)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | 腕傍核 / 扁桃体中心核 / 炎症 / 内因性オピオイド / 光遺伝学 / CGRP / Muオピオイド受容体 / lipopolysaccharide / 痛み / 扁桃体 / 痛覚変調性疼痛 / FosTRAPマウス / 中枢性感作 / 広汎性痛覚過敏 / 化学遺伝学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
組織損傷や感染にともなう炎症は，局所的炎症応答を介して侵害受容神経を活性化させるが，炎症部位とは離れた広汎な部位に異所性の痛覚過敏を生じさせる．本研究では，炎症が，どのような機構で，痛み，それも全身の離れた部位に広がる広汎性の痛みを生じさせるのかを解明する．全身からの侵害受容情報を受け取るとともに，中枢性感作の中核機構としても機能する腕傍核ー扁桃体中心核系が，炎症によって強く活性化する事実を申請者らは見出しており，侵害受容情報と炎症情報が，腕傍核－扁桃体系を活性化してその可塑的変化を促すことにより，痛みの増強や異所性痛覚過敏などの中枢性感作を伴う慢性痛状態への移行を促す可能性を検証する．
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| 研究実績の概要 |
侵害受容情報は腕傍核（PBN）に収斂し，その活性化は，扁桃体中心核（CeA）などの脳内危機対応ネットワーク群を活性化する．この活性化が，逃避行動閾値低下など，向生存的（pro-survival）な機能の発動に関与し，痛覚過敏などの症候を引き起こす事実を報告してきた．Calcitonin gene-related peptide (CGRP)-creマウスを用い，CGRP発現PBNニューロンにChR2を発現させ，脳スライスCeAニューロンから光誘発シナプス後電流を記録した．PBN内でcalca遺伝子とoprm（μオピオイド受容体遺伝子）の発現は大きく重複している．PBN-CeAシナプス伝達に及ぼす全身炎症の影響を検討するため，lipopolysaccharide (LPS) 投与の2および24時間後に下肢痛覚過敏を評価したところ，投与2時間後ではLPS群と生理食塩水投与群の間に下肢痛覚閾値の有意な差は認められなかったが24時間後にはLPS処置群のみ有意な閾値低下を示した．そこで，脳スライスを作成し，PBN-CeA間シナプス伝達のシナプス後電流振幅を測定し，μ受容体アゴニストの効果を評価した．μ受容体アゴニストDAMGOは，すべての記録ニューロンで振幅を有意に減少し，シナプス前μ受容体活性化がグルタミン酸放出を抑制する事実が見いだされた．一方，μオピオイド受容体遮断薬CTAPは，LPS投与2時間後に振幅の有意な増大を引き起こしたが，24時間後この効果は減弱した．以上の事実は，LPS投与2時間後に内因性オピオイド濃度が上昇しPBN-CeAシナプス伝達を抑制した可能性，そして24時間後にはこの影響が減弱して痛覚過敏が成立した可能性を示す．PBN-CeA系が，侵害受容のみならず炎症によっても活性化し，内因性オピオイドを介した両者間の機能的連関を制御する事実を明らかにした．
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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