| 研究課題/領域番号 |
21H02816
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
加藤 総夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20169519)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | 痛み / 腕傍核 / 扁桃体 / 炎症 / 痛覚変調性疼痛 / 扁桃体中心核 / FosTRAPマウス / 光遺伝学 / CGRP / Muオピオイド受容体 / lipopolysaccharide / 中枢性感作 / 広汎性痛覚過敏 / 化学遺伝学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
組織損傷や感染にともなう炎症は，局所的炎症応答を介して侵害受容神経を活性化させるが，炎症部位とは離れた広汎な部位に異所性の痛覚過敏を生じさせる．本研究では，炎症が，どのような機構で，痛み，それも全身の離れた部位に広がる広汎性の痛みを生じさせるのかを解明する．全身からの侵害受容情報を受け取るとともに，中枢性感作の中核機構としても機能する腕傍核ー扁桃体中心核系が，炎症によって強く活性化する事実を申請者らは見出しており，侵害受容情報と炎症情報が，腕傍核－扁桃体系を活性化してその可塑的変化を促すことにより，痛みの増強や異所性痛覚過敏などの中枢性感作を伴う慢性痛状態への移行を促す可能性を検証する．
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| 研究実績の概要 |
Fos発現およびエストロゲン受容体活性化依存的にcre recombinaseを発現するFosTRAP2マウスとcre recombinase依存的にtdTomotoを発現するAi14マウスを交配させたFosTRAP x tdTomato マウスの腕傍核にchannelrhodopsin-2 （ChR2）発現ベクターを導入し，炎症性一過性疼痛活性化ニューロン（痛みニューロン）にChR2を発現させた．同マウスにlipopolysaccharide (LPS) を投与して全身性炎症を誘発した．2-24 時間後，脳スライスで終末を光刺激し，腕傍核→扁桃体中心核シナプス伝達，および，それに引き続き活性化される扁桃体中心核内抑制性シナプス伝達を評価した．LPSは，用量依存的に下肢痛覚過敏を引き起こし，腕傍核，扁桃体中心核のFos発現を増加した．腕傍核痛みニューロンから扁桃体中心核痛みニューロンへのシナプス伝達において，LPS処置群ではfeedforward inhibition回路を介して2次的に生じる抑制性シナプス伝達の振幅が有意に増大した．一方，calcitonin gene-related peptide (CGRP)-cre発現マウスで，腕傍核にcre依存的ChR2発現ベクターを注入し，LPS投与後の腕傍核－扁桃体中心核間シナプス伝達を測定したところ全記録例でmuオピオイド受容体アゴニスト（DAMGO）がシナプス伝達を著明に抑制する事実を見出した．一方，同受容体インバースアゴニスト（CTAP）は，腕傍核－扁桃体中心核間シナプス伝達を増強させ，その増強率はLPS処置群で有意に大きかった．LPSによる全身炎症が内因性オピオイド系を活性化させ腕傍核から扁桃体中心核への侵害受容情報伝達を抑制する可能性が示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
全身性炎症によって生じる腕傍核－扁桃体中心核シナプス伝達および扁桃体中心核内シナプス伝達の変容を初めて見出し，現在，国際誌に公表すべく論文を準備している．その時，行動上の変化（痛覚過敏）も認められており，炎症による痛みの変容を支える基盤機構である可能性が示された．
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| 今後の研究の推進方策 |
腕傍核－扁桃体系を活性化する侵害受容シグナルと炎症シグナルは，同じニューロン群を標的とするのか，あるいは異なるニューロン集団が関与しているのかに的を絞り，FosTRAP2マウスを用いた活性化ニューロン標識，免疫染色，脳透明化とlight sheet顕微鏡を駆使した活性化ニューロン～同投射の解析を進め，炎症が侵害受容処理や痛覚感度制御系にどのような影響を及ぼすのかをシナプス～回路レベルで解明して結論を導く．
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