| 研究課題/領域番号 |
21H02824
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
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| 研究分担者 |
池田 洋一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10407398)
長谷川 頌 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30892658)
木村 啓志 東海大学, マイクロ・ナノ研究開発センター, 教授 (40533625)
平林 祐介 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (80447391)
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90784174)
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90508079)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
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| キーワード | 尿細管細胞 / 一次繊毛 IRF88 / ミトコンドリア / 小胞体 / オルガネラストレス / オルガネラコンタクトサイト / 糖尿病関連腎臓病 / 脂質代謝 / 一次繊毛 / IRF88 / 尿細管炎症・線維化 / エネルギー代謝 / 慢性腎臓病 / 尿細管細胞一次繊毛 / 尿細管障害 / シスプラチン腎症 / 一次繊毛構成蛋白 / オルガネラ間相互作用 / 尿細管炎症 / 尿細管線維化 / 尿細管線炎症・維化 / 代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
尿細管細胞一次繊毛 (primary cilium) は広汎な細胞に存在する細胞表面から突出したオルガネラである。その役割として細胞機能恒常性を担うシグナル伝達や、その破綻による尿細管障害などが分かってきた。しかし小胞体やミトコンドリアなどの他のオルガネラとの関連性、特にそれらとの機能的相互作用における役割などは解明されていない。
本研究では、新展開を遂げる一次繊毛研究をさらに新研究領域であるオルガネラストレス、オルガネラ間相互作用の視点から発展させ、「一次繊毛のオルガネラとしての機能解明、それに基づく革新的な尿細管恒常性維持機構とその破綻による尿細管障害機序の解明」を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、一次繊毛を介した腎尿細管細胞の機能恒常性、あるいは病態形成のメカニズムの解明を目指し、尿細管障害時の一次繊毛構成分子群の発現・機能変動と細胞表現型変動との関連性に焦点を絞って解析した。
その結果、一次繊毛内輸送を媒介する因子であるIFT88の発現が尿細管障害時に著明に低下し、それがミトコンドリア機能低下を直接的に引き起こすこと、それによって生じる脂質代謝異常は尿細管細胞の脂質毒性の原因となることが示された。
その一方で、一次繊毛とミトコンドリアの相互作用は小胞体機能には変化を与えず、一次繊毛を介したオルガネラネットワーク、特にミトコンドリアとの相互作用の重要性が明らかにされた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、一次繊毛の腎尿細管細胞機能における新たな病態生理学的解明を目指し、一次繊毛ーミトコンドリア間の機能不全、それによる尿細管細胞の脂質毒性など腎疾患の進展における新たな知見を明らかにした。これらの成果は、尿細管障害進展の新規分子機序、それに基づく革新的腎機能保護戦略の開発に寄与することが見込まれる。さらに、本研究は細胞内オルガネラ間相互作用の研究を進展させ、特に一次繊毛―ミトコンドリア間相互作用が尿細管脂質代謝に与える影響を明らかにした。それら成果は、将来的には慢性腎疾患やその他の代謝疾患患者の生活の質の向上に寄与することでの社会的貢献が期待される。
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