| 研究課題/領域番号 |
21H02831
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
|
|---|
| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
|---|
研究代表者 |
北爪 しのぶ 福島県立医科大学, 保健科学部, 教授 (80301753)
|
|---|
| 研究分担者 |
小島 隆生 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (50807469)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
|
|---|
| キーワード | 血管内皮細胞 / APP / Aβ / アルツハイマー病 / アミロイドβ / 血液凝固 / 血小板 / バイオマーカー |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
神経細胞のアミロイド前駆体タンパク質(APP)695から産生されるアミロイドβペプチド(Ａβ)は脳内実質に蓄積することで、アルツハイマー病(AD)の原因となる。申請者らは、血管内皮細胞にアミノ酸数の異なるAPP770が発現することを見出した。本研究では、モデル動物や臨床検体を用いて血管内皮型APPのAD発症に果たす病的役割、血液凝固の阻害機構、血管内皮障害マーカーとしての有効性を明らかにすることを目的とした多面的研究を展開することで、認知症、血液凝固や血栓形成の調節機構、心筋梗塞や脳梗塞を発症した患者をフォローアップ可能なバイオマーカー開発といった多方面において効率的かつ戦略的な研究を進める。
|
| 研究実績の概要 |
申請者らは、血管内皮細胞にアミノ酸数の異なるAPP770が発現することを見出した（J. Biol. Chem. 285, 40097, 2010：申請者が筆頭著者）。そして、これまでAD研究に携わってきた経験（EMBO Mol. Med. 15, 175, 2015：申請者が責任著者）を生かして血管内皮型APP770発現マウスを作出し、脳内血管に Ａβが蓄積することを確認した(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. under external review)。一方で、切断されたsAPP770は血小板に多量に含まれ、凝固阻害活性を持つことや血管内皮障害のマーカーとなり得ることを見出した（J. Biol. Chem. 287, 40817, 2012：申請者が責任著者；J. Biol. Chem. 295,13194, 2020：申請者が責任著者; 特許番号6093943）。本研究では、モデル動物や臨床検体を用いて血管内皮型APPのAD発症に果たす病的役割、血液凝固の阻害機構、血管内皮障害マーカーとしての有効性を明らかにすることを目的とした多面的研究を展開する。
2023年度は、高齢化したEC-APP770+:AppNLF/NLFおよびAppNLF/NLFマウス脳を生化学的に比較解析し前者にAb40が蓄積すること、これを抗Aβ抗体でエンリッチ出来ることを明らかにしたので、今後このAβの性状解析を進めていく。また、血管内皮型APP770が血管内皮細胞の細胞外小胞に含まれ、細胞から分泌されるsAPP770と異なる糖鎖修飾を受けていることも明らかにした。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究はマウスを繁殖させ、必要数を得て高齢化させないといけないところが時間を使う部分であるが、来年度までには肝となる解析部分を終えたいと考えている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
高齢化したEC-APP770+:AppNLF/NLFの血管にAβ40が蓄積することに伴い、細胞外マトリックスに生じている種々の変化を統計的に解析し、これがヒトのAD病態でも起きている化否かも確認し、論文化を目指すと共に血管内皮細胞から分泌されるsAPP770が血小板の機能を調節する役割について分かってきたことを再確認し、論文化を目指す。
|
