| 研究課題/領域番号 |
21H02840
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
永井 義隆 近畿大学, 医学部, 教授 (60335354)
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| 研究分担者 |
小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)
上山 盛夫 近畿大学, 医学部, 定時職員 (20386593)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 脳神経疾患 / 蛋白質 / 液－液相分離 / 非膜性オルガネラ / アミロイド / 凝集体 / 微小管輸送 / ショウジョウバエ / 液-液相分離 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患において、蛋白質ミスフォールディング・凝集による共通の発症分子メカニズムが考えられている。本研究では、疾患原因蛋白質の生理的な重合・解離（液-液相分離）の不均衡が、核小体、ストレス顆粒など膜のないオルガネラ形成の制御破綻を引き起こし、不可逆的な病的蛋白質凝集の引き金になるという仮説に基づいて、試験管内系、培養細胞系およびショウジョウバエモデルを用いて、蛋白質凝集メカニズムを解明する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ポリグルタミン（PolyQ）病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患における原因蛋白質の液-液相分離（LLPS）の制御破綻による凝集メカニズムの解明を目的として、１）Thio-PolyQとTDP-43-MBPの試験管内実験系を樹立し、両蛋白質のLLPS・凝集を阻害する化合物Xを同定した。２）培養細胞において、DCTN1ノックダウンなどの微小管輸送障害によりTDP-43のストレス顆粒からの解離が遅延し、さらにALSモデルショウジョウバエにおいて、DCTN1など関連分子のノックダウンによりTDP-43凝集体および神経変性が増悪することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、神経変性疾患における蛋白質ミスフォールディング・凝集を誘発する上流因子としてLLPS制御機構に着目した点が独創的である。本研究により、LLPS・凝集体を阻害する化合物Xを同定し、また微小管輸送障害によるLLPS制御の破綻から病的蛋白質凝集メカニズムを解明した点で、学術的意義が高い。
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