| 研究課題/領域番号 |
21H02844
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター |
|---|
研究代表者 |
里 直行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副センター長 (70372612)
|
|---|
| 研究分担者 |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
村山 繁雄 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 特任教授(常勤) (50183653)
齊藤 祐子 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60344066)
宮崎 早月 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60452439)
奥崎 大介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00346131)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
|
|---|
| キーワード | 糖尿病 / 認知症 / 肥満 / 遺伝子発現 / 老化 / 加齢 / アルツハイマー病 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子であることが注目されている。本研究では、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを多角的に明らかにする。さらにそれらに基づく認知症の新規治療薬の標的分子を同定することを目標とする。βアミロイドやタウを直接標的としない画期的な認知症の創薬がねらいである。本研究においては：
●糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割を明らかにする。
●神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響を明らかにする。
●βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。
●細胞老化のAD病態における役割を明らかにする。
|
| 研究実績の概要 |
我々は糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムの解明を行った。昨年度は、「認知症における肥満パラドックス」についてJournal of Neurology, Neurosurgery, & Psychiatry誌に報告し、editorial commentaryとeditorial choiceに選出された。すなわち、中年期の肥満は認知機能低下を促進するが高齢期の肥満は認知症発症を抑制する、ということである。そのメカニズムとして肥満があると老人斑が少ないことが判明した。さらに「認知症における肥満パラドックス」はAPOE遺伝子型に依存すること、すなわちAPOE2遺伝子型では肥満による認知症発症保護効果はないことが判明した。このことはAPOE2遺伝子型による認知症発症保護効果と肥満によるそれは共通のメカニズムを有している可能性を示唆する。さらに興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は減少することが判明した(Shinohara, Sato, et al. FASEB BioAdvances, 2021)。また肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行った。B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子は慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した(Suzuki, Sato, et al. J Neuroinflammation, 2021)。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに欠損させると数日で死亡することが判明した。DUSP1についてもADマウスとの掛け合わせにより、アミロイドβの代謝に関与することが判明した。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
