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新規の病態解明を企図した自閉スペクトラム症多発家系のロングリードシークエンス

研究課題

研究課題/領域番号 21H02848
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分52030:精神神経科学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

木村 大樹  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30612783)

研究分担者 高橋 長秀  名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (50846714)
Aleksic Branko  名古屋大学, 医学系研究科(国際), 特任准教授 (60547511)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
2021年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
キーワード自閉スペクトラム症 / 全ゲノムシークエンス / ロングリードシークエンス / GWAS / リピート配列 / 構造多型 / 多発家系
研究開始時の研究の概要

自閉スペクトラム症(ASD)の発症には遺伝要因の関与が指摘されているが、これまでのゲノム解析手法では、一部の症例にしかASD発症脆弱性ゲノム変異が同定されない。近年、ロングリードシークエンス技術が登場し、これまで同定が困難であった小さな規模のゲノム変異や、繰り返し配列の差異の検出が可能となった。この技術を用いることで、創薬や新規診断法に結びつくような、ASD発症への新しいメカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

近年1分子シークエンス技術の進化と共に1万塩基以上に及ぶロングリードを用いたシークエンスが可能となり、ショートリードのWGSでは同定困難な小規模なゲノムコピー数多型(CNV)や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異が同定可能である。
以上を踏まえ本研究では、自閉スペクトラム症(ASD)脆弱性変異を効率良く同定可能と考えられるASD多発家系の中から、①従来のショートリードのWGSでは脆弱性変異が同定されないASD多発家系を抽出、②家系全体を対象にロングリードによるWGS、③変異のサイズ、頻度、遺伝子発現への影響に基づくフィルタリング、④発症脆弱変異の家系内での意義付け評価、⑤発症脆弱性を有する小規模CNVやリピート配列によるASD発症メカニズムの検証、を実施する。
令和5年度は、ASDと、ASDと共通の遺伝要因を持つ統合失調症の多発家系を対象として全ゲノムジェのタイピングを実施し、ポリジェニックリスクスコアを算出し、ASD多発家系の発症にコモンバリアントが関与する影響を評価した。その上で、令和4年度までに同定を試みたレアバリアントとコモンバリアントの影響が認められなかった家系、つまりロングリードによる多発家系解析にてASD発症脆弱性変異が同定される期待値の高い家系を抽出した。さらに、令和4年度に引き続き、ASD多発家系のロングリードシークエンスから、小規模なゲノムコピー数多型(CNV)や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異を抽出するパイプラインの改善を行ない、同定される変異のASD多発家系発症への影響力の評価を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究遂行上、より高精度なロングリードシークエンスのデータ取得が不可欠であり、ロングリードシークエンスのデータには、DNAの取得時期や抽出方法が強く影響することが判明し、古いDNAでは良好な結果が得られずに、新規にDNAを取得する必要がある必要が生じたため、当初の予定よりもやや遅れている。

今後の研究の推進方策

今後も、ASD多発家系のロングリードシークエンスで得られたゲノムバリアントのサイズ、頻度、遺伝子発現への影響に基づくフィルタリング方法を構築・改善し、発症脆弱性変異の多発家系内での意義付け評価、発症脆弱性を有する小規模CNVやリピート配列によるASD発症メカニズムの検証、を実施する。その後、ASD多発家系の全ゲノム関連解析(GWAS)の結果も統合し、個々のASD患者のレベルにおいて、ASD発症へのリスクスコアを算出することを検討している。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 4件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校精神科(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Extremely Low Frequency, Extremely Low Magnetic Environment for depression: An open-label trial2024

    • 著者名/発表者名
      Tachibana Masako、Inada Toshiya、Kimura Hiroki、Ito Mikako、Kuwatsuka Yachiyo、Kinoshita Fumie、Mori Daisuke、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Asian Journal of Psychiatry

      巻: 96 ページ: 104036-104036

    • DOI

      10.1016/j.ajp.2024.104036

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phenotypes for general behavior, activity, and body temperature in 3q29 deletion model mice2024

    • 著者名/発表者名
      Mori D、Ikeda R、Sawahata M、Yamaguchi S、Kodama A、Hirao T、Arioka Y、Okumura H、Inami C、Suzuki T、Hayashi Y、Kato H、Nawa Y、Miyata S、Kimura H、Kushima I、Aleksic B、Mizoguchi H、Nagai T、Nakazawa T、Hashimoto R、Kaibuchi K、Kume K、Yamada K、Ozaki N
    • 雑誌名

      Translational Psychiatry

      巻: 14 号: 1 ページ: 138-138

    • DOI

      10.1038/s41398-023-02679-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Indoleamine 2,3‐dioxygenase 2 deficiency associates with autism‐like behavior via dopaminergic neuronal dysfunction2024

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Masaki、Yamamoto Yasuko、Wulaer Bolati、Kunisawa Kazuo、Fujigaki Hidetsugu、Ando Tatsuya、Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Arioka Yuko、Torii Youta、Mouri Akihiro、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: 291 号: 5 ページ: 945-964

    • DOI

      10.1111/febs.17019

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association between copy number variations in parkin (PRKN) and schizophrenia and autism spectrum disorder: A case-control study2024

    • 著者名/発表者名
      Lo T, Yamamoto M(34人中10番目)
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 44(1) 号: 1 ページ: 42-50

    • DOI

      10.1002/npr2.12370

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 環境要因としてとらえた精神療法の治療反応性予測2024

    • 著者名/発表者名
      木村大樹 池田匡志
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 288(7) ページ: 590-593

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Machine learning algorithm‐based estimation model for the severity of depression assessed using Montgomery‐Asberg depression rating scale2023

    • 著者名/発表者名
      Shimamoto Masanori、Ishizuka Kanako、Ohtani Kento、Inada Toshiya、Yamamoto Maeri、Tachibana Masako、Kimura Hiroki、Sakai Yusuke、Kobayashi Kazuhiro、Ozaki Norio、Ikeda Masashi
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 44 号: 1 ページ: 115-120

    • DOI

      10.1002/npr2.12404

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 統合失調症関連ゲノムバリアントとその臨床応用2023

    • 著者名/発表者名
      木村大樹
    • 雑誌名

      精神科治療学

      巻: 38巻7号 ページ: 763-767

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical characterization of patients with schizophrenia and 16p13.11 duplication: A case series2023

    • 著者名/発表者名
      Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Banno Masahiro、Inada Toshiya、Yoshimi Akira、Aleksic Branko、Ozaki Norio
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: - 号: 2 ページ: 267-271

    • DOI

      10.1002/npr2.12334

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The genetic architecture of schizophrenia: review of large-scale genetic studies2023

    • 著者名/発表者名
      Kato, H. Kimura, H. Kushima, I. Takahashi, N. Aleksic, B. Ozaki, N.
    • 雑誌名

      J Hum Genet

      巻: 68 号: 3 ページ: 175-182

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01059-4

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Electroconvulsive therapy as a potential therapeutic option in psychiatric‐onset prodromal dementia with Lewy bodies2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura Hiroki、Yokoyama Haruka、Torii Youta、Fujishiro Hiroshige
    • 雑誌名

      International Journal of Geriatric Psychiatry

      巻: 38 号: 1

    • DOI

      10.1002/gps.5863

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder2022

    • 著者名/発表者名
      Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、(中略)、Ozaki Norio
    • 雑誌名

      Biological Psychiatry

      巻: - 号: 5 ページ: 362-374

    • DOI

      10.1016/j.biopsych.2022.04.003

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura H, Okada T, Sebat J, et al.
    • 雑誌名

      Translational Psychiatry

      巻: 12 号: 1 ページ: 265-265

    • DOI

      10.1038/s41398-022-02033-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Exome sequencing of Japanese schizophrenia multiplex families supports the involvement of calcium ion channels2022

    • 著者名/発表者名
      Toyama Miho、Takasaki Yuto、Branko Aleksic、Kimura Hiroki、Kato Hidekazu、Nawa Yoshihiro、Kushima Itaru、Ishizuka Kanako、Shimamura Teppei、Ogi Tomoo、Ozaki Norio
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 17(5) 号: 5 ページ: e0268321-e0268321

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0268321

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] X chromosome aneuploidies and schizophrenia: association analysis and phenotypic characterization2022

    • 著者名/発表者名
      Kushima Itaru、Aleksic Branko、Kimura Hiroki、Nakatochi Masahiro、Lo Tzuyao、Ikeda Masashi、Arai Makoto、Hashimoto Ryota、Numata Shusuke、Okamura Yasunobu、Obara Taku、Inada Toshiya、Ozaki Norio
    • 雑誌名

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      巻: 76 号: 12 ページ: 667-673

    • DOI

      10.1111/pcn.13474

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 精神疾患のRare variants 研究2023

    • 著者名/発表者名
      木村大樹
    • 学会等名
      第45回日本生物学的精神医学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 精神医学領域の論文を読みこなすキーワード100! 全エクソームシ ークエンス/全ゲノムシークエンス2023

    • 著者名/発表者名
      木村大樹
    • 出版者
      新興医学出版社
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 自閉スペクトラム症患者を対象とした全ゲノム解析により、神経細胞シナプス機能の病態への関与を証明

    • URL

      https://www.nagoya-u.ac.jp/researchinfo/result/2022/07/post-282.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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