双極性障害大規模シーケンス解析による稀な生殖細胞系列変異と体細胞変異の包括的研究

• 研究課題/領域番号: 21H02855
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 高田 篤 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90643693)
• 研究分担者: 垣内 千尋 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90342766)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: エクソーム / 双極性障害 / 双極症 / 体細胞変異 / 遺伝統計 / 次世代シーケンサー

研究開始時の研究の概要

本研究計画では、双極性障害患者のシーケンス解析を実施し、稀な生殖細胞系列変異と体細胞変異の包括的な解析を行う。具体的には、罹患者500-600人のエクソームデータ（既取得のものを含む）を解析し、健常対照群2,000人以上の既存データとのケースコントロール比較を行い、単一遺伝子・変異レベルでの解析を行うとともに、稀な生殖細胞系列/体細胞変異が総体として双極性障害のリスクに寄与しているかどうかなどを検討する。これらにより、双極性障害と大きな効果量を持って関与する遺伝子・変異の特定などを目指す。

研究成果の概要

双極性障害患者のエクソーム解析を新規に行い、既存データとの統合解析を実施した。発端者および両親の解析によるde novo変異の研究では、生殖細胞系列変異と体細胞変異の双方が疾患リスクに寄与することなどを明らかにした。高深度エクソームシーケンス解析による体細胞変異のより詳細な解析では、生殖細胞系列変異が神経発達症・自閉スペクトラム症の原因となることが知られている遺伝子の機能的体細胞変異が双極性障害で有意に多いことなどを示した。大規模なケースコントロール比較では、統合失調症や神経発達症のリスクと大きな効果量を持って関連することが知られているSETD1Aが双極性障害とも関連することを示す所見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、慢性の経過を辿ることが多く、既存治療の有効性・安全性には限界があり、また根本病態は未解明な精神疾患である双極性障害（双極症）のゲノム解析を、稀な変異に焦点を当てて実施した。本研究の成果は、双極性障害の遺伝的構造（genetic architecture）の一端を新たに明らかにし、また他の精神疾患との遺伝的関連性についての理解を深めたという学術的意義を有するのみならず、疾患の病態理解、将来のゲノムプロファイルによるリスク予測、治療ターゲット同定などにつながりうるという点で社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Topologically associating domains define the impact of de novo promoter variants on autism spectrum disorder risk (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Ueda Junko、Mizuno Shota、Honda Kurara、Kazuno An-a、Yamamoto Hirona、Hara Tomonori、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 4 号: 2 ページ: 100488-100488
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomic dysregulation and autistic-like behaviors in Kmt2c haploinsufficient mice rescued by an LSD1 inhibitor (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Yoshihara Toru、Tanegashima Chiharu、Kadota Mitsutaka、Kobayashi Yuki、Honda Kurara、Ishiwata Mizuho、Ueda Junko、Hara Tomonori、Nakanishi Moe、Takumi Toru、Itohara Shigeyoshi、Kuraku Shigehiro、Asano Masahide、Kasahara Takaoki、Nakajima Kazuo、Tsuboi Takashi、Takata Atsushi、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 29 号: 9 ページ: 2888
  • DOI: 10.1038/s41380-024-02479-8
  • URL: https://localhost/en/publications/0fc5ec78-42d0-4aa0-9f03-8d267d764e27
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of bipolar I disorder with a loss‐of‐function variant of schizophrenia risk gene <scp><i>SETD1A</i></scp>: possible expansion of the relevant clinical spectrum supported by a meta‐analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hara Tomonori、Kazuno An‐a、Toyota Tomoko、Ueda Junko、Shuno Takehiko、Mukai Jun、Sato Taka‐Aki、Matsumoto Naomichi、Yoshikawa Takeo、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: - 号: 6 ページ: 374-375
  • DOI: 10.1111/pcn.13669
• [雑誌論文] Deep exome sequencing identifies enrichment of deleterious mosaic variants in neurodevelopmental disorder genes and mitochondrial tRNA regions in bipolar disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Masaki、Takayama Jun、Sakai Naomi、Kazuno An-a、Ishiwata Mizuho、Ueda Junko、Hayama Takashi、Fujii Kumiko、Someya Toshiyuki、Kuriyama Shinichi、Tamiya Gen、Takata Atsushi、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 28 号: 10 ページ: 4294-4306
  • DOI: 10.1038/s41380-023-02096-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular diagnosis of 405 individuals with autism spectrum disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Noriko、Tsurusaki Yoshinori、Fukai Ryoko、Kushima Itaru...Takata Atsushi、Mizuguchi Takeshi、Ozaki Norio、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 27-Mar 号: 12 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41431-023-01335-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The molecular pathology of schizophrenia: an overview of existing knowledge and new directions for future research (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: N/A 号: 5 ページ: 1868-1889
  • DOI: 10.1038/s41380-023-02005-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS-identified bipolar disorder risk allele in the FADS1/2 gene region links mood episodes and unsaturated fatty acid metabolism in mutant mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hirona、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Ikeda Masashi、Nakamura Takumi、Saito Takeo、Takata Atsushi、Yokomizo Takehiko、Iwata Nakao、Kato Tadafumi、Kasahara Takaoki
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 28 号: 7 ページ: 2848-2856
  • DOI: 10.1038/s41380-023-01988-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Okada T, Sebat J, et al.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 12 号: 1 ページ: 265-265
  • DOI: 10.1038/s41398-022-02033-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetics of bipolar disorder: insights into its complex architecture and biology from common and rare variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Tomonori、Owada Yuji、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 3 ページ: 183-191
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01046-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale discovery of novel neurodevelopmental disorder-related genes through a unified analysis of single-nucleotide and copy number variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Miyake N, Mizuguchi T, Miyatake S, Uchiyama Y, Tsuchida N, Sekiguchi F, Mitsuhashi S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Saitsu H, Yamada K, Sakamoto M, Fukuda H, Ohori S, Saida K, Itai T, Azuma Y, Koshimizu E, Fujita A, Erturk B, Hiraki Y, Ch'ng GS, Kato M, Okamoto N, Takata A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genome Med 巻: 14 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01042-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic analysis of exonic germline and postzygotic de novo mutations in bipolar disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Masaki、Kazuno An-a、Nakamura Takumi、Sakai Naomi…Oka Takashi、Matoba Nana、Kataoka Muneko、Alkanaq Ahmed N.、Hamanaka Kohei、Tsuboi Takashi、Sengoku Toru、Ogata Kazuhiro、Iwata Nakao、Ikeda Masashi、Matsumoto Naomichi、Kato Tadafumi、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3750-3750
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23453-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing with Cas9-mediated enrichment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tusburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 号: 4 ページ: 1103-1117
  • DOI: 10.1093/brain/awab021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP6V0A1 encoding the a1-subunit of the V0 domain of vacuolar H(+)-ATPases is essential for brain development in humans and mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoto K, Kato M, Akita T, Nakashima M, Mutoh H, Akasaka N, Tohyama J, Nomura Y, Hoshino K, Ago Y, Tanaka R, Epstein O, Ben-Haim R, Heyman E, Miyazaki T, Belal H, Takabayashi S, Ohba C, Takata A, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Fukuda A, Matsumoto N and Saitsu H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 12 号: 1 ページ: 2107-2107
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22389-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 統合オミクス解析による精神神経疾患の病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田篤 , 水野翔太, 丹羽優希
  • 学会等名: 先進ゲノム支援拡大班会議
• [学会発表] Where should we go after identifying single genes associated with neuropsychiatric disorders with large effect sizes (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: The 2nd RIKEN CBS Co-Creation International Conference
• [学会発表] 大規模ヒト遺伝研究に基づく病因妥当性が高い精神疾患マウスモデルの研究から見えてきたもの (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: 第166回日本獣医学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症のゲノム研究最前線・分かってきたことと、分かっていないこと (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: 第17回日本統合失調症学会
• [学会発表] クラスタ/ハブ細胞を決定する遺伝子・鍵分子経路の特定およびヒト疾患との関連解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: 学術変革B領域 ハブ決定剛軟因子 領域シンポジウム
• [学会発表] クラスタ/ハブ細胞の遺伝子発現特性解明に向けた一細胞シーケンス 解析の取り組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: 次世代脳プロジェクト・冬のシンポジウム
• [学会発表] 体細胞変異と精神神経疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] データ駆動型アプローチによるてんかん性脳症のゲノム解析と分子診断精度向上にむけての取り組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田篤
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] クラスタ/ハブ細胞を決定する 遺伝子・鍵分子経路の 特定およびヒト疾患 との関連解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田 篤
  • 学会等名: 学術変革B領域 ハブ決定剛軟因子 領域シンポジウム
• [学会発表] Investigation of newly arising mutations in psychiatric disorders and their implication in abnormal aging (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田 篤
  • 学会等名: RIKEN Aging Project Annual Meeting
• [学会発表] The rare variant genetics of neuropsychiatric disorders; exome sequencing and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 篤
  • 学会等名: The 1st CJK (China-Japan-Korea) International Meeting on Neuroscience
  • 国際学会
• [備考] 自閉スペクトラム症の新たなモデルマウスを開発
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240326_1/index.html
• [備考] ゲノム変異における「バタフライエフェクト」
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240127_1/index.html
• [備考] 双極性障害の病態解明につながるモザイク変異・ミトコンドリア変異の同定
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/00076.html
• [備考] （プレスリリース）双極性障害の躁・うつの両方の症状を示す世界初の動物モデルの作製に成功
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/09045.html
• [備考] （プレスリリース）神経発達障害の原因遺伝子の大規模な同定に成功
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/202204hamanaka.html
• [備考] プレスリリース「双極性障害に先天的・後天的デノボ変異がともに関連―双極性障害の病態理解が一歩前進―」
  • URL: https://www.riken.jp/press/2021/20210622_3/index.html