神経変性疾患の創薬バイオマーカーたる脳内免疫系PETイメージングの開発

• 研究課題/領域番号: 21H02876
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副部長 (20423171)
• 研究分担者: 池沼 宏 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究技術員 (10751159) ; 小縣 綾 岐阜医療科学大学, 薬学部, 助教 (10805857) ; 今村 真一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 研究推進基盤センター, 室長 (40873203) ; 境 崇行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (40881925) ; 古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160) ; 加藤 隆司 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院 放射線診療部, 部長 (60242864) ; 安野 史彦 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院, 部長 (60373388) ; 季 斌 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 客員研究員 (80392223) ; 外山 宏 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90247643)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 陽電子断層撮像法 / アルツハイマー病 / ミクログリア / microglia / PET / Alzheimer's disease / CSF1R

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患において、異常タンパクの蓄積やそのタンパクが神経細胞障害をきたす過程に、ミクログリアやアストロサイトなど脳内の免疫を担当する細胞の機能異常が、深く関わっていることが明らかになってきた。そこで、これらの免疫細胞の機能を標的とした治療法の開発が進みつつあるが、臨床利用できる画像バイオマーカーの信頼性は十分ではない。本研究では、脳内の免疫機能に関わり、創薬標的として有望とされる分子を可視化する新規PETリガンドの開発を行い、神経変性疾患の新規治療法開発に役立てることを目的とする。

研究実績の概要

アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患において、異常タンパクの蓄積やそのタンパクが神経細胞障害をきたす過程に、ミクログリアやアストロサイトなど脳内の免疫を担当する細胞の機能異常が、深く関わっていることが明らかになってきた。そこで、これらの免疫細胞の機能を標的とした治療法の開発が進みつつあるが、臨床利用できる画像バイオマーカーの信頼性は十分ではない。本研究では、脳内の免疫機能に関わり、創薬標的として有望とされる分子を可視化する新規PETリガンドの開発を行い、神経変性疾患の新規治療法開発に役立てることを目的とする。
これまで、ミクログリアの分化・生存に必須な分子であるcolony-stimulatingfactor1receptor(CSF1R)を標的とした新規PETリガンド[11C]NCGG401について、健常ボランティアを対象とした安全性・有効性試験を実施した。この臨床研究では、まず健常ボランティア約3名を対象とし、[11C]NCGG401注射液を投与し、全身のダイナミック撮像を行いその全身動態を明らかにした。さらに、その全身動態から、[11C]NCGG401注射液の単位放射能量投与時の被曝線量を推定した。次に、健常ボランティア約6名を対象とし、[11C]NCGG401注射液を投与し、頭部のダイナミック撮像と、動脈血中放射能濃度測定および代謝物分析のための動脈血採血を行った。結果、9名の対象者において、重篤な有害事象は認めなかった。また、[11C]NCGG401注射液の単位放射能量投与時の被曝線量は、他の11C標識PETリガンドと同程度であった。さらに、[11C]NCGG401の脳移行性は良好で、分布容積としての定量性は良好であることが明らかになった

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

[11C]NCGG401注射液について、特定臨床試験を実施し、健常ボランティアにおける安全性・有効性を評価することができたため。

今後の研究の推進方策

[11C]NCGG401注射液について、アルツハイマー病患者を対象とした特定臨床研究を開始する。

研究成果

• [雑誌論文] [11C]NCGG401, a novel PET ligand for imaging of colony stimulating factor 1 receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogata Aya、Ji Bin、Yamada Takashi、Hattori Saori、Abe Junichiro、Ikenuma Hiroshi、Ichise Masanori、Koyama Hiroko、Suzuki Masaaki、Kato Takashi、Ito Kengo、Kimura Yasuyuki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 65 ページ: 128704-128704
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128704
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] First-in-Human PET imaging of [11C]NCGG401 for colony-stimulating factor 1 receptor. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogata A, Ikenuma H, Nihashi T, Yasuno F, Morishita H, Abe J, Ichise M, Kato T, Ito K, Kimura Y.
  • 学会等名: The 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel PET ligands to image the Receptor Interacting Protein Kinase 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Yamada T, Ikenuma H, Ogata A, Ichise M, Hattori S, Abe J, Suzuki M, Ito K, Kato T, Imamura S, Kimura Y
  • 学会等名: NRM 2021 MAPPING NEURORECEPTORS AT WORK
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging of [11C]NCGG401 for colony stimulating factor 1 receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata A, Yamada T, Abe J, Ichise M, Ikenuma H, Koyama H, Suzuki M, Kato T, Ito K, Kimura Y
  • 学会等名: NRM 2021 MAPPING NEURORECEPTORS AT WORK
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel PET ligand for receptor-interacting protein kinase 1 in brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikenuma H, Ogata A, Koyama H, Yamada T, Abe J, Ichise M, Kato T, Suzuki M, Ito K, Kimura Y
  • 学会等名: NRM 2021 MAPPING NEURORECEPTORS AT WORK
  • 国際学会
• [学会発表] RIPK1を標的とした新規ＰＥＴリガンド開発の試みと有効性の評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池沼 宏、古山浩子、小懸綾、季斌、山田貴史、永井裕司、阿部潤一郎、市瀬正則、加藤隆司、鈴木正昭、木村泰之
  • 学会等名: 第61回日本核医学会学術総会