| 研究課題/領域番号 |
21H02878
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
磯田 健志 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80815225)
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| 研究分担者 |
高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (10406267)
森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 非コードRNA / ThymoD / エピジェネティクス / 白血病 / 免疫不全症 / メチル化 / 転写 / ゲノムの3次元構造 / ゲノムの３次元構造 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らはT細胞分化に必須の転写因子BCL11bに注目し、そのスーパーエンハンサー上の非コードRNA転写停止が、細胞の分化異常による疾患や、がんの悪性クローン形成にも関与することを示してきた。本研究では、腫瘍細胞に生じる遺伝子変異の特徴や、ThymoD転写領域におけるR-loop形成と脱メチル化の制御機構、相分離とスーパーエンハンサーの核内局在の影響について明らかにするだけでなく、ヒトThymoDの同定と同領域の変異解析・ゲノムの3次元構造解析を実施することで非コードRNA転写によるエンハンサー活性化機構の解明を飛躍的に推進できると考えている。
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| 研究成果の概要 |
T細胞は免疫機能の中心的役割を果たす。Bcl11b転写因子はT細胞の系列決定に必須であり、その発現はスーパーエンハンサー上の非コードRNA ThymoDの転写により制御される。ThymoD転写の停止は、複合免疫不全症、T細胞系腫瘍の発症に関与する。本研究ではヒトにおけるThymoD領域を同定し、ThymoD転写により、領域のメチル化、クロマチン修飾、3次元構造への影響を評価することを主な目的とした。ヒトにおけるThymoD領域の同定を行い、スーパーエンハンサー活性化機構のメカニズム解明を目指した。同領域の構造維持に転写が重要であり、ゲノム構造は白血病のサブタイプにより異なることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ゲノムの3次元構造の評価は、白血病、そのほかの腫瘍、遺伝性疾患の分類に寄与できると想定される。今回、ヒトThymoD領域を同定でき、5種類のＢ細胞系・Ｔ細胞系白血病細胞株及び正常Ｔ細胞を用いた構造解析で、同領域の近接性を示すtopologically associated domain (TAD)に違いがあることが示された。転写に影響する異なる阻害剤を用いた検討で、新生RNA転写を抑制すると、TAD構造および周囲のクロマチン修飾に影響を与えることが判明した。ThymoD転写、DNAメチル化、クロマチン制御、TAD形成の制御機構を理解することで、疾患の分類、治療応用への展開へとつなげていく。
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