ヒトiPS細胞由来複合型自己組織化腸管組織を用いた難治性腸炎モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 21H02895
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 水谷 知裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80632588)
• 研究分担者: 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 腸管スフェロイド / iPS細胞 / 腸管グラフト / 自己組織化 / 炎症性腸疾患 / 難治性腸炎

研究開始時の研究の概要

研究代表者らが独自に見出した「iPS細胞由来自己組織化腸管スフェロイド」を基盤とし、多様な細胞集団を共在させることでより複雑で生理的な「複合型腸管組織」を作出、移植技術と組み合わせることでマウス体内にヒトキメラ腸管組織を構築し、難治性腸炎のin vitro/in vivo実験系を構築することを目的とする。研究期間において、1）「自己組織化腸管スフェロイド」を用いた複合型腸管組織の誘導条件の検討、2）免疫不全マウスに対する複合型腸管組織移植の確立を行う。さらに、3）難治性腸炎疾患モデルの作出および解析、 4）疾患モデル腸管組織移植による腸炎キメラマウスの作成、薬剤応答スクリーニングも試みる。

研究成果の概要

炎症性腸疾患は未だ原因不明の難治性疾患であり、その複合的な病態を再現する実験モデルが存在しないことが問題である。本研究では、iPS細胞から誘導する自己組織化腸管スフェロイドを基盤とし、浮遊状態で多様な細胞集団を共在させることでより複雑で生理的な「複合型腸管組織」を作出することを目的とした。iPS細胞から誘導し作出された複合多層型腸管組織は、免疫不全マウスへの移植を通じて、より成熟した腸組織を構築することが明らかとなった。本研究で得られた成果を基に難治性腸炎in vitro/in vivo実験系を構築することで、その病態解明や今後の治療応用につながることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって見いだされた、iPS細胞由来自己組織化複合型腸管スフェロイドは、内胚葉由来の腸上皮細胞と中胚葉由来の間質細胞を有する複合型の腸管組織を作り出した。これは、今までのiPS細胞由来腸オルガノイドが球状構造であったのに対して、腸組織の生理的構造の最大の特徴である管腔構造を再現し得た点において、体外において腸組織が有する複合的な生命現象を解明する実験系としての可能性が強調される。将来的には、全ての細胞種を実装した完全なる腸組織を作出することで、様々な生理および疾患病理を再現しうる体外実験モデルの可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Suspension culture in a rotating bioreactor for efficient generation of human intestinal organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Junichi、Mizutani Tomohiro、Sugihara Hady Yuki、Nagata Sayaka、Kato Shu、Hiraguri Yui、Takeoka Sayaka、Tsuchiya Mao、Kuno Reiko、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 2 号: 11 ページ: 100337-100337
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and Application of Regenerative Medicine in Inflammatory Bowel Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuichi、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 号: 1 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1159/000527423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906-100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Mao、Ito Go、Hama Minami、Nagata Sayaka、Kawamoto Ami、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kuno Reiko、Takeoka Sayaka、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Mizutani Tomohiro、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 542 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 11 号: 5 ページ: 1483-1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] オルガノイドによる腸組織再生医療のアプローチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 水谷知裕, 髙橋純一, 杉原ハディ優樹, 加藤周, 永田紗矢香, 渡辺守, 岡本隆一
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する再生医療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一,水谷知裕, 清水寛路, 永田紗矢香, 平栗優衣, 杉原ハディ優樹, 加藤周, 髙橋純一, 福田将義, 大塚和明
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] A suspension method for efficient induction and maturation of human intestinal organoids using a rotational bioreactor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Junichi Takahashi, Tomohiro Mizutani, Ryuichi Okamoto
  • 学会等名: 2023 RIKEN BDR-CuSTOM Joint Organoid Symposium
  • 国際学会