| 研究課題/領域番号 |
21H02897
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
大島 茂 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (50376787)
|
|---|
| 研究分担者 |
宇尾 基弘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (20242042)
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
|
|---|
| キーワード | 炎症性腸疾患 / TNFAIP3 / ニッケル / クローン病 / 生命金属 / 腸炎 / オートファジー / A20 / TNFAIP3/A20 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
従来、食品等から採り込まれた生命金属は必要量のみが吸収され、余剰分は速やかに体外に排除・排泄されるため、消化管疾患発症の要因とは考えられていなかった。しかしながら生活習慣等の変化により多彩な生命金属に暴露する機会や総曝露量が増加したことにより、従来の考え方を転換する必要性が高まっている。このように、「腸内環境における生命金属の役割」の解明と新たな角度からの病態理解を行う研究である。
|
| 研究実績の概要 |
炎症性腸疾患の病態解明を追求する中で新たに環境因子に着目した研究を展開した結果、生命金属がヒト消化管に蓄積すること、主たる同定済み生命金属のニッケルがヒト細胞に多彩な応答を惹起すること、ニッケルが腸内細菌叢に作用すること、を見出した。そこで患者組織における金属粒子分布を詳細に検討した。患者手術検体、内視鏡生検検体を用いて放射光蛍光X線分析法(SR-XRF法)で検討を行なったところ、クローン病の腸管組織からニッケルの同定がされた。現在、がん手術検体の非がん部から検出はされていない。生命金属の状態を確認するため、X線吸収微細構造法(XAFS法)とMicro-PIXE(荷電粒子励起X線)分析用加速器システムにて検討したところイオンの形状ではなく、粒子であることが考えられた。ニッケル同定部位としては粘膜下層を中心であった。驚いたことに、現時点で他の生命金属の特異的沈着は潰瘍性大腸炎の手術検体におけるクロムのみである。
次に、ニッケルにおける作用を検討するため、マクロファージ特異的Atg5欠損マウス(Atg5 flox/flox LysMcreマウス)に対し、ニッケル粒子を経口投与するとDSS腸炎モデルで腸炎が増悪することが確認された。そこで腹腔内マクロファージ(PEC)を用いてニッケルの作用を検討した。野生型PECにおいてニッケルイオン、ニッケル粒子100nm 刺激では閾値を超えると濃度依存的に細胞死が誘導されることが確認された。細胞死を誘導する濃度より薄い濃度において、ニッケル粒子はLC3と共局在することが判明した。また、クローン病感受性遺伝子A20の腸管上皮特異的欠損マウス(A20 flox/flox villin-creマウス)に対しDSS腸炎を行うとコントロールに対し腸炎が増悪することを確認した。ニッケル粒子の作用を検討していく。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒト手術検体、生検検体を用いて生命金属の解析を行なっている。次にIn vitroの解析系、マウス系を用いて検証している。順調に進展しているということができる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
樹立したin vitro系、マウスの系を用いてニッケルの炎症における作用の検討を行っていく。
|
