| 研究課題/領域番号 |
21H02897
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
大島 茂 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (50376787)
|
|---|
| 研究分担者 |
宇尾 基弘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (20242042)
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
|
|---|
| キーワード | 炎症性腸疾患 / 生命金属 / オートファジー / A20 / TNFAIP3 / ニッケル / クローン病 / 腸炎 / TNFAIP3/A20 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
従来、食品等から採り込まれた生命金属は必要量のみが吸収され、余剰分は速やかに体外に排除・排泄されるため、消化管疾患発症の要因とは考えられていなかった。しかしながら生活習慣等の変化により多彩な生命金属に暴露する機会や総曝露量が増加したことにより、従来の考え方を転換する必要性が高まっている。このように、「腸内環境における生命金属の役割」の解明と新たな角度からの病態理解を行う研究である。
|
| 研究実績の概要 |
クローン病感受性遺伝子A20の腸管上皮特異的欠損マウス(A20 flox/flox villin-creマウス)に対しDSS腸炎を行うと腸炎が増悪することを確認した。さらにニッケル粒子を混餌するとDSS腸炎モデルが増悪することが判明した。病理学的に検討を行なっているが現在のところ肉芽腫の形成は認められない。そこで、腸管上皮特異的A20欠損マウスを用いた慢性腸管炎症モデルにニッケル粒子の混餌を行った。この慢性モデルでは腸管に肉芽腫様な変化を認め今後詳細に検討していく。次に、A20と同様に脱ユビキチン化酵素のTrabid(Zranb1)についても検討を行った。Trabid酵素活性欠損マウスを独自に樹立したところ、ムチン産生に異常があることが判明した。DSS腸炎モデルで解析したところ、酵素活性失活モデルにおいて腸炎が悪化することが明らかとなった。ニッケル粒子による腸炎への作用を検討していく。
さらに、既にA20変異（c.677del, p.Pro226LeufsTer2 ）のある患者由来の腸管上皮オルガノイドを既に樹立済みである。ヒト初代細胞にてニッケル誘導性の細胞変調の解析を行う。継代においては形態的には変異のないヒト腸管上皮オルガノイドと同じ増殖を認めている。A20変異のある患者由来オルガノイドにおいてニッケル刺激による電子顕微鏡による膜動態やオートファジーの観察、サイトカイン産生、細胞死などを解析する。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
