組織学的治癒を目指したIBD病態リセット機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02898
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 輝一郎 筑波大学, 医学医療系, 教授 (40376786)
• 研究分担者: 竹中 健人 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座講師 (10783368) ; 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 体外モデル / ヒト体外モデル / 炎症塑性 / 塑性リセット

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患（IBD）は難病であり再燃することが問題です。それは治療しても腸粘膜の異常が残り、バリア機能が低下しているためとされています。実際の臨床では粘膜だけでなく組織まで治す治療が目標とすることが提唱されていますが、その原因は不明です。本研究ではヒト大腸体外IBDモデルを利用して、長期炎症による上皮細胞病態形成機構及びその病態を回復させる分子機構を解明し、IBD組織学的治癒開発の基盤構築を目的としています。得られる成果は慢性炎症における塑性病態をリセットする機構を解明することにより、IBD治療だけでなく他の炎症性難病の治療開発及び炎症発癌における発癌予防など幅広い活用が期待できます。

研究成果の概要

ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮幹細胞炎症塑性獲得機構解析においては、長期炎症特異的因子群の発現からSLFN11を同定し、CRISPRでの欠損もしくは強制発現により動揺させた。また、IBD患者臨床検体にても発現していることを確認した。また、本モデルで炎症によりテロメア長が短縮することを発見した。ヒト細胞において炎症刺激のみでテロメアが短縮することを初めて発見した。炎症刺激除去後もテロメア短縮は持続しており、IBD病態との関連が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患の治療ゴールは粘膜治癒とされており、潰瘍を治すことにより病気の増悪を抑えることがしられています。しかし、潰瘍が治らない粘膜の異常の原因がわからず、粘膜を再生する仕組みもわかっていません。今回の研究では、ヒトの第腸粘膜を用いて、IBDモデルを作成することに成功しました。IBDモデルの作成により、粘膜が異常となる原因を発見し、治療薬の候補を見つけることができました。この成果は、粘膜再生治療薬の開発に繋がり、IBDの増悪を予防することが期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of filgotinib for ulcerative colitis: A real‐world multicenter retrospective study in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Kobayashi Mariko、et al.
  • 雑誌名: Alimentary Pharmacology & Therapeutics 巻: in press 号: 11 ページ: 1413-1424
  • DOI: 10.1111/apt.17961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of colonic metaplasia of goblet cells and endoscopic phenotypes of the J pouch in patients with ulcerative colitis: a retrospective pilot study (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Onoda Tsubasa、Moue Shoko、Sakamoto Noriaki、Sakamoto Taku、Suzuki Hideo、Enomoto Tsuyoshi、Matsubara Daisuke、Oda Tatsuya、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 22 号: 1 ページ: 92-103
  • DOI: 10.5217/ir.2023.00105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Usefulness of Hypoxia Imaging Colonoscopy for the Objective Measurement of Ulcerative Colitis Disease Activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Sakamoto Taku、Kobayashi Mariko、Matsubara Daisuke、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: in press 号: 6 ページ: 1006-1016.e4
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.12.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical expression of <scp>NRF2</scp> is correlated with the magnitude of inflammation and fibrosis in chronic liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: To Keii、Okada Kosuke、Watahiki Takahisa、Suzuki Hideo、Tsuchiya Kiichiro、Tokushige Katsutoshi、Yamamoto Masakazu、Ariizumi Shun‐ichi、Shoda Junichi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 19 ページ: 19423-19437
  • DOI: 10.1002/cam4.6538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a gene set that maintains tumorigenicity of the hepatocellular carcinoma cell line Li-7 (2023)
  • 著者名/発表者名: Seyama Yusuke、Sudo Kazuhiro、Hirose Suguru、Hamano Yukako、Yamada Takeshi、Hiroyama Takashi、Sasaki Ryosuke、Hirai Masami Yokota、Hyodo Ichinosuke、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Yukio
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 36 号: 6 ページ: 2074-2086
  • DOI: 10.1007/s13577-023-00967-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Vitamin D3 and Valproic Acid on the Maturation of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Enterocyte-Like Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Leo Sylvia、Kato Yusuke、Wu Yumeng、Yokota Mutsumi、Koike Masato、Yui Shiro、Tsuchiya Kiichiro、Shiraki Nobuaki、Kume Shoen
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 41 号: 8 ページ: 775-791
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxad042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment Escalation and De-Escalation Decisions in Crohn’s Disease: Delphi Consensus Recommendations from Japan, 2021. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakase, Motohiro Esaki, Fumihito Hirai, Taku Kobayashi, Katsuyoshi Matsuoka, Minoru Matsuura, Makoto Naganuma, Masayuki Saruta, Kiichiro Tsuchiya, Motoi Uchino, Kenji Watanabe, Tadakazu Hisamatsu, Masakazu Nagahori, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology. 巻: - 号: 4 ページ: 313-345
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01958-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organoids transplantation as a new modality to design epithelial signature to create a membrane-protective sulfomucin-enriched segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Ogasawara Nobuhiko、Kobayashi Sakurako、Kirino Sakura、Inoue Masami、Hiraguri Yui、Nagata Sayaka、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Mizutani Tomohiro、Nemoto Yasuhiro、Tsuchiya Kiichiro、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Yui Shiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01959-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antioxidative Self-Assembling Nanoparticles Attenuate the Development of Steatohepatitis and Inhibit Hepatocarcinogenesis in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Watahiki Takahisa、Okada Kosuke、Miura Ikuru、To Keii、Tanaka Seiya、Warabi Eiji、Kanno Naomi、Yamagata Kenji、Gotoh Naohiro、Suzuki Hideo、Ariizumi Shunichi、Tsuchiya Kiichiro、Nagasaki Yukio、Shoda Junichi
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 号: 10 ページ: 1939-1939
  • DOI: 10.3390/antiox11101939
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 592 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Dietary Westernization on Inflammatory Bowel Disease in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 4 号: 4 ページ: 441-442
  • DOI: 10.31662/jmaj.2021-0148
  • NAID: 130008113921
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • 年月日: 2021-10-15
• [雑誌論文] A potent endocytosis inhibitor Ikarugamycin up-regulates TNF production. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ai Minamidate, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Tomoaki Mochimaru, Mai Murakami, Chiharu Sakuma, Takehito Asakawa, Yuichi Hiraoka, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports. 巻: 27 ページ: 101065-101065
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Telomere Shortening in the Pathogenesis of Ulcerative Colitis: A New Treatment From the Aspect of Telomeres in Intestinal Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Hibiya Shuji、Katsukura Nobuhiro、Kitagawa Sayuki、Sato Ayako、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 16 号: 1 ページ: 109
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterolog. 巻: 56 号: 8 ページ: 732-745
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01792-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of chronic inflammation on the malignant phenotypes and the plasticity of colorectal cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hibiya S, Katsukura N, Kitagawa S, Sato A, Okamoto R, Watanabe M, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 26 ページ: 101031-101031
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Schlafen 11 Is a Novel Target for Mucosal Regeneration in Ulcerative Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Nishimura Ryu、Shirasaki Tomoaki、Katsukura Nobuhiro、Hibiya Shuji、Kirimura Susumu、Negi Mariko、Okamoto Ryuichi、Matsumoto Yuka、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 15 号: 9 ページ: 1558
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 11 号: 5 ページ: 1483-1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] バルーン内視鏡が切り拓く 小腸病態解明への新たな展開 ～生検からオルガノイドまで～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 第24回小腸内視鏡研究会学術セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト体外IBD上皮モデル構築 から見たサイトプロテクション (2023)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 第41回サイトプロテクション研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるSLFN11の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒト大腸organoid潰瘍性大腸炎モデルの炎症性発癌予防への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 翔、土屋 輝一郎、岡本 隆一
  • 学会等名: JDDW 2021
• [学会発表] ヒト体外モデル構築における IBD再生医療の未来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 第18回広島消化器免疫研究会
  • 招待講演
• [学会発表] IBD診療のさらなる未来に向けて (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 日本消化器病学会東北支部 第211回例会
  • 招待講演