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肝細胞におけるp53活性化を起点とした肝前駆細胞由来発癌機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H02903
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

竹原 徹郎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70335355)

研究分担者 巽 智秀  大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20397699)
疋田 隼人  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20623044)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード肝細胞癌 / p53 / 細胞老化 / 肝前駆細胞 / 肝癌 / P53
研究開始時の研究の概要

肝細胞は、慢性肝疾患において多彩な傷害刺激に曝されており、ストレス応答の一つとしてp53が活性化している。マウス肝細胞でp53を活性化させると、肝前駆細胞マーカー陽性細胞が出現し、肝発癌が誘導されることを見出している。そこで本研究課題では、慢性肝疾患における肝細胞のp53活性化が、肝臓を構成する多彩な細胞との間で行われる細胞間情報伝達ネットワークを介して、肝前駆細胞由来肝発癌を惹起する機序を明らかにすることを目的とする。

研究成果の概要

慢性肝疾患におけるp53の活性化は肝細胞死・細胞老化による慢性炎症を惹起し、肝前駆細胞を起源とする細胞非自律的な肝発癌を誘導することが示された。肝前駆細胞の造腫瘍性にはレチノイドシグナルの減弱が関与していることが示唆された。またレチノイド誘導体の非環式レチノイドによるレチノイド補充療法が発癌予防に有効であることが示された。本研究成果に基づき、慢性肝疾患に対する活性化p53を標的とした新規発癌予防法の開発が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性肝疾患患者において活性化したp53が発がん予防の標的になる可能性が示されました。肝細胞がんはひとたび発症すると治療しても再発率が高いことが特徴で、本邦におけるがんの死因の第5位を占める難治がんです。これまで肝細胞がんの予防には、肝炎ウイルスに対する抗ウイルス療法など、慢性肝疾患の原因に対する治療以外に方法がありませんでしたが、本研究により新たな肝発がん予防法の開発に繋がる可能性があります。本研究に用いたペレチノインはこれまで肝細胞がんの発症を抑える効果が報告されている薬剤であり、p53の活性化した慢性肝疾患患者において初の「がん予防薬」になる可能性が期待できます。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Constitutive Activation of the Tumor Suppressor p53 in Hepatocytes Paradoxically Promotes Non-Cell Autonomous Liver Carcinogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Makino Yuki、Hikita Hayato、Fukumoto Kenji、Sung Ji Hyun、Sakano Yoshihiro、Murai Kazuhiro、Sakane Sadatsugu、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Kondo Jumpei、Kobayashi Shogo、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 82 号: 16 ページ: 2860-2873

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-21-4390

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Activation of hepatocyte p53 triggers acute liver failure with multiple organ injury.2023

    • 著者名/発表者名
      Jihyun Sung, Hayato Hikita, Yuki Makino, Seiya Kato, Yoichi Sasaki, Kenji Fukumoto, Kazuhiro Murai, Kunimaro Furuta, Akira Nishio, Takahiro Kodama, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      AASLD2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝細胞のP53活性化による肝発癌促進機構2022

    • 著者名/発表者名
      疋田隼人、牧野祐紀、竹原徹郎
    • 学会等名
      第29回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Sustained hepatocyte p53 activation induces non-cell autonomous liver carcinogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Hayato Hikita, Yuki Makino, Kenji Fukumoto, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      APASL Oncology 2022 in Takamatsu
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 慢性肝疾患における肝細胞のp53活性化による肝前駆細胞の出現と肝発癌2021

    • 著者名/発表者名
      牧野祐紀 疋田隼人 竹原徹郎
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Constitutive activation of hepatocyte p53 paradoxically promotes liver carcinogenesis derived from hepatic progenitor cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yuki Makino, Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Activation of tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes liver carcinogenesis derived from hepatic progenitor cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Yuki Makino, Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      SH International Liver Conference 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CTGF is an intercellular mediator to stimulate hepatic stellate cells and promote hepatic fibrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Yuki Makino Hayato Hikita Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      第29回日本消化器関連学会週間
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝類洞内皮細胞が産生する CTGF による肝星細胞の活性化と線維化進展2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木 陽一、疋田 隼人、牧野 祐紀、小玉 尚宏、阪森 亮太郎、巽 智秀、竹原 徹郎
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] がん抑制遺伝子の働き過ぎでもがんに ~肝臓における新たな発がんメカニズムの解明~

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2022year/takehara2022-6-16

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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