| 研究課題/領域番号 |
21H02904
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
藤原 英晃 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (90743683)
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| 研究分担者 |
藤井 伸治 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60362977)
前田 嘉信 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60403474)
西森 久和 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (70756064)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | GVHD / 腸管上皮細胞 / ミトコンドリア / 同種造血細胞移植 / 腸上皮細胞 / ミトコンドリア代謝 / 移植変態宿主病 / 腸内細菌叢 / 代謝チェックポイント / 移植片対宿主病 / 酸素代謝 / 同種造血幹細胞移植 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高齢者社会に伴い血液悪性疾患の患者は増加していますが、根治療法である同種造血幹細胞移植は、治療に伴う重篤な合併症のため、高齢患者への適応はごく一部に限定されています。特に、移植片対宿主病は致死的な合併症であり移植における最大の障壁です。腸内細菌叢の乱れはGVHDの発症に深くに関わっており、腸管上皮細胞のミトコンドリア異常による腸管内酸素濃度の変化が原因ではないかと推測されます。これら細菌学・免疫学・消化器学・代謝学を統合した、ミトコンドリア異常に基づく新たなGVHDのメカニズムを解明し、従来の予防・治療法とは異なる予防・治療法を開発し安全な移植療法を可能とすることを目的としています。
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| 研究成果の概要 |
同種造血細胞移植後の重大な合併症である移植片対宿主病（GVHD）において腸内細菌叢の乱れや重篤な移植合併症のとなる腸管GVHDにおける腸管上皮細胞の代謝動態を研究した。同種反応性T細胞による腸管上皮細胞傷害においてミトコンドリア複合体IIの特異的的傷害が発生しており薬剤性ミトコンドリア阻害・VillCre-Sdha floxマウスによる遺伝学的阻害で腸管GVHDの増悪を確認した。病態生理としてミトコンドリア機能不全によるエネルギー不足によるhomeostasisの消失がGVHDによる組織障害の原因であること、酸素利用障害に伴う腸管内酸素濃度上昇が腸内細菌叢の乱れの原因であることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
同種造血幹細胞移植の腸管組織傷害ではドナーT細胞が腸管上皮細胞を標的とした傷害、特にミトコンドリア傷害が組織恒常性と腸内細菌叢の破綻・細菌由来代謝物の異常によるものであることを明らかにしてきた。これら恒常性破綻・腸内細菌叢の破綻とそれに伴う代謝物異常による組織代謝異常が、ミトコンドリア特異的傷害に由来していることから、免疫細胞を抑制せずにミトコンドリアを標的とした新たな治療開発への展開の可能性を見出し今後の発展が期待される。
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